196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás pregnán-21-sav-származékok, valamint a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyiiletek farmakológiaílag hatásosak és gyulladások, allergiák és bőrbetegségek kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről, a találmány olyan glükokortikoszteoridok előállítására vonatkozik, amelyek igen hatásos helyi gyulladásgátlók és szisztémás glükokortikoszteroid hatásuk kicsi. A glókokortikoszteroidok (rövidítésük a továbbiakban GCS) a legértékesebb vegyületek az asztma és a rhinitis kezelésére. Széles körben elismerik, hogy a GCS-ok terápiás hatásukat a légutakban és a tüdőszövetben kifejtett gyulladásgátló és anti-anafilaxiás hatásuk révén fejtik ki. A GCS-ok hosszú ideig tartó orális alkalmazását a Jüdő környékén kívül fellépő súlyos mellékhatások gátolják. Emiatt jelenleg az asztmában vagy rhinitisben szenvedő betegeknek csak egy kis része részesül orális GCS terápiában. Az adagolás biztonságossága növelhető úgy, hogy a GCS-ot aeroszolos készítmények belélegeztetésével adják be. A klinikailag jelenleg széles körben alkalmazott, hatásos, belélegzett GCS-bechlomethasone-17a,21-dipropionát és a budesonide — biztonsági margója is meglehetősen szűk azonban és az általános keringésben fellépő mindkét nem kívánt GCS hatást leírták a belélegzésre javasolt legnagyobb dózisoknál (Löfdahl, C.-G., Mcllstrand, T., Svedmyr, N.: Eur. J. Respir, Dis. Suppl., 136, 65, 69 /1084/, Johansson, S.-A., Andersson, K.-E.,Brattsand, R., Gruvstad, E., Hedner, P.: Eur. J. Clin. Pharmacol., 22, 523 /1982/, Toogood, J. H., Baskerville, J. C., Jennings, B., Lefcoe, N. M., Johansson, S-A., J. Allegy Clin. Immunoi., 70, 288 /1982/). Ez azzal lehet kapcsolatos, hogy az ilyen vegyületek abszorpció utáni felezési ideje a plazmában 2 óra vagy annál kevesebb, és főleg a májban inaktiválódnak (Pauwels, R.., van der Straeten, M.: Eur. J. Respir. Dis. Suppl., 122, 63, 83, /1982/, Ryrfeldt, A., Andersson, P., Edsbacker, S.. Tönnesson, M., Davies, D., Pauwels, R.: Eur. J. Respir. Dis. Suppl., 122, 63, 86, /1982/). Ezzel összhangban a budesonide szelektivitása modellrendszerben a légutakban való alkalmazásra kicsi (Brattsand, R., Kallström, L., Johansson, U., Dahlback, M.: Glucocorticosteroids Inflammation and Bronchial Hyperreactivity, J. C. Hogg, R. Elliel-Micallef és R. Brattsand, Excerpta Medica 1985, Amsterdam, 150—153. oldal). Az utóbbi időben leírták más kémiai szerkezetű GCS-ok, például fluocortin-butilészter (FBC) alkalmazását kísérleti rendszerekben (Kapp, J.-F., Kocn, H., Topért, M., Kessler, H. J., Gerhards, F... Arzneim, Forsch., 27, 2230 /1977/). Ezek a vegyületek a májon kívül is képesek inaktiválódni hidrolízis révén lezajló biotranszformációval, de Mützel vizsgálatai szerint (Arzneim.-Forsch. 27, 2191, 11977/). az FBC felezési ideje a plazmában ugyanolyan hosszú, mint a budesonidc-é. Kisebb hatékonysága következtében az. FBC-t a budesonide-nál vagy a BDP-nél lényegesen nagyobb dózisokban kell alkalmazni (Burge, P. S., Efthimiou, J., Turncr-Warwich, M., Nelmes, P. T. J.: Clinical Allergy, 12,523 /1982/). Találmányunk egyik tárgya belélegzéssel alkalmazható új GCS-ok előállítása. Az új vegyületeknek-> megfelelő helyi gyulladásellenes és anti-anafilaxiás hatása van a légutakban, és különösen fontos az, hogy a hatékonyságuk és a kezelt területen kívül fellépő GCS hatások kiváltására irányuló hatásuk közötti kapcsolat az ismert vegyietekénél lényegesen kedvezőbb. A találmányunk szerinti pregnánsavészterek helyi gyulladásellenes és anti-anafilaxiás hatékonysága nagy, de glókokortikoid szisztémás hatásuk kicsi. Az új vegyületek gyulladásos, allergiás vagy immunológiai megbetegedések kezelésére és ellenőrzésére alkalmazhatók a légutakban, a bőrön, az ízületekben vagy a belekben. A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében R, jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport. Az Rt csoport jelentése különösen előnyösen metil-, etil-, n-propil-, i-propil, n-butil-, i-butil-, vagy szek-butil-csonort. A fenti (I) általános képletű szteroidkeverékben jelenlevő egyes sztereoizomereket az (la) általános képlettel S epimer — illetve az (Ib) általános képlettel - R epimer - szemléltethetjük. Az előnyös epimer a 22-R-izomer. Az új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) a (II) képletű aldehidet, hidrátját, vagy hemiacetálját cianidionok és egy RrOH általános képletű alkohol — a képletben R) jelentése a fenti — jelenlétében oxidáljuk. A (II) képletű kiindulási anyagot (III) képletű 21-hidröxi-sztcoridból állíthatjuk elő oxigén (vagy levegő) és egy katalizátor, úgymint egy réz(II)-sóalkalmazásával, alkoholos oldatban. Ehhez a reakcióhoz réz(ll)-sóként megfelelőek a szervetlen vagy szerves savak vízoldható sói, ilyenek például — de nem kizárólag — a réz(II)-formiát, a réz(II)-acetát, a réz(II)-propionát vagy a réz(II)-butilát. Az ebben a reakcióban alkalmazható alkoholok R)OH általános képletében R! jelentése megegyezik az (I) általános képlet vonatkozásában megadottal. Különösképpen előnyösen alkalmazható alkohol a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol vagy szek-butanol. A kiindulási anyag előállítását előnyösen 0-40°C reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően 5—60 perc, szobahőmérsékleten előnyösen 40 perc. Attól függően, hogy a kiindulási anyag előállítását vizes vagy vízmentes alkoholban végezzük, a reakció során a megfelelő hidrát, hemiacetál vagy azok elegye képződik. A kapott termék jellege a következő reakció szempontjából fontos. A végtermék előállításának reakciólépésében előnyösen ugyanazt az alkoholt alkalmazzuk, b) A (II) képletű aldehid (V) általános képletű acctál- vagy hemiacetálszármazékát oxidálással közvetlenül átalakíthatjuk az (I) általános képletű pregnánsavészterré. A kívánt észternek megfelelő alkoholt alkalmazzuk az acetálképzési lépésben. Az oxidációt hipoklórsawal végezzük, amelyet alkálifém-hipokloritból, például nátrium- vagy kálium-hipokloritból, és egy savból, előnyösen ecctsavból állítunk elő 0-25tlC, előnyösen 0°C hőmérsékleten. Megfelelő oldószerek a ketonok, például aceton, metil-etil-keton, vagy az alkoholok. 19o 831 5 10 15 20 25 00 35 ö0 *5 50 55 60
