196830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-béta-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A (X), (XI) vagy (XII) általános képle tű vegyületeknek a megfelelő 17-karbonsavakká való átalakítására szolgáló eljárást valamilyen alkalmas, oxigéntartalmú szénhidrogén-oldószerben, például valamilyen rövidszénláncú alkoholban hajtjuk végre. Metanol és ctanol előnyösek, különösen az előbbi. A reakcióközeget valamilyen alkalmas gyenge szervetlen bázissal, például valamilyen alkáli-fém-karbonátlal, például nátrium-, lítium- vagy kálium-karbonáttal gyengén lúgossá tesszük. Az utóbbi az előnyös. A (X), (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületnek az (I), (II) vagy (III) általános képletű 17 ű-karbonsavvá (ahol R3 jelentése hidrogénatom) való átalakítása szobahőmérsékleten, azaz 20~25°C körül történik Oxigén jelenléte szükséges a reakcióhoz. Az oxigén levegőáramnak vagy oxigénnek a rcukcióclegybe való buborékol tatásával biztosítható. A (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek 17 ß oldalláncának a megfelelő 17 ß -karbonsavakká való oxidativ lebontása perjódsavval, nátrium-hipobromittal vagy nátrium-bizmutáttal is elvégezhető. A reakciót víz és valamilyen alkalmas oxigén tartalmú szénhidrogén-oldószer, például valamilyen rövidszénláncú éter clcgyébcn hajtjuk végre. Dioxán és tetrahidrofurán előnyösek, különösen az előbbi. Az. illető (I), (II) és (III) általános képletű vegyületeknek megfelelő 17 ß -karbonsavak (ahol R3 jelentése hidrogénatom) ismert módon észtcrcsíthctők a találmány szerinti 17 ß -karbonsav-észterekké. Például a \7ß -karbonsav rcagáltatható valamilyen megfelelő alkohollal és karbodiimiddcl, például djciklohcxil-karbodiimiddel valamilyen alkalmas oldószerben például dietil-éterbcn, tetrahidrofuránban, diklór-mctánban vagy piridinben, előnyösen 25 — 100°C hőmérsékleten. Más módszer szerint a \7ß - -karbonsav valamilyen alkálifémmel, például lítiummal. nátriummal vagy káliummal képzett sóját, valamilyen kvaterner ammóniumvcgyülcttcl képzett sóját. így trie til- vagy tributil-ammóniumsójál vagy tetrabutil-ammóniumsóját reagáltathatjuk valamilyen megfelelő alkilczőszerrcl, például valamilyen aciloxi-etil-halogeniddel vagy valamilyen (halogén-alkil)-alkil-karbonáttal előnyösen valamilyen poláros oldószerben, például acetonban, 2-butanonban vagy dimetil-formamidban, dimctil-sz.ulfoxidban, diklór-n^ctánban vagy kloroformban, előnyösen 25-100°C hőmérséklettartományban. A reakció végrehajtható valamilyen koronaéter jelenlétében is. A keletkező nyers sztcorid-észtcrcket elkülönítés utám valamilyen alkalmas anyagon, például ScphadexK Lll-típusú keresztkötésű dextrángélekcn kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként alkalmas oldószereket, például halogénezett szénhidrogéneket, étereket. észtereket, így etil-acctátot vagy acetonitrilt használva. Az egyes epimerek. amelynek a 16 a, 17 a-hidroxilcsoportok acetálozásakor vagy a 17 ßkarbonsavak észterezésekor keletkeznek, gyakorlatilag azonos oldékonysági jellemzőkkel rendelkeznek. Ennek megfelelően kiderült, hogy ezeket lehetetlen az epimerkevcrékből szteroiz.omerek szétválasztására szolgáló hagyományos módszerekkel, frakcionált kristályosítással szétválasztani és elkülöníteni. Az egyes epimcrck elkülönítetten való kinyerése céljából az. előbbi (1). (IV) és (V) általános képletek szerinti sztereoizomer keverékeket oszlopkromatografáljuk, így választva el a (II), (III), (VI), (VII), (Vili) és (IX) általános képletű epimereket az álló fázison való eltérő mozgékonyságuk alapján. A kromatografálás végezhető például a ScphadcxK Eli típusú keresztkötéscs dextrángélekcn, például ScphadexK LII-20- -on valamilyen alkalmas szerves oldószer eluálószerrcl való kombinációban. A Pharmacia Fine Chemicals AD, Uppsala, Sweden által gyártott Sephadex ' LH-20 gyöngy formájú hidroxi-propilezett dextráugél, amelyben a dextránláncokat kcresztkötésekkel háromdimenziós poliszacharid-vázzá alakították. Eluálószerként halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy heptán : kloroform : etanol 0 50- 100 10-1 arányú elegyet használunk eredményesen. előnyösen 20 : 20 : 1 arányú elegyet. A találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagaiként (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületcket használunk. Ezek egy részét egy (XIII) általános képletű vegyületek amely képletben X|, Xj, és R7 jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos és valamilyen (XIV) általános képletű aldehid amely képletben Rj jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos- reakciója útján állítjuk elő. Az aldehid előnyösen acetaldchid, propanal, butánál, izohutunal. pentánul, 3-mctil-butanal, 2,2- -dimetil-propanal, hexánul, vagy heptanal. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a szteroidot hozzáadjuk az aldehid és valamilyen savkatalizátor, például perklórsav, p-toluol-szulfonsav, vagy sósav valamilyen éterben előnyösen dioxánban, vagy egy halogénezett szénhidrogénlxm, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban készített oldatához. A (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületek fenti csoportja előállítható a megfelelő (XV) általános képletű - amely képletben X|, X2 és R7 jelentése az előbb megadottal azonos- I6Q , 1 la -acctonidok valamilyen (XIV) általános képletű aldehiddel — amely képletben R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos - történő átacetálozásával is. Az, aldehid előnyösen acetaldchid, propanal, butánál, izobutanal, pcntanal, 3-mctil-butanal, 2,2- •dimetil-propanai. hexanal Vagy heptanal. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a szteroidot hozzáadjuk az aldehid és valamilyen erős szervetlen sav mint katalizátor, előnyösen pcrklórsav vagy sósav, valamilyen éterben, előnyösen dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy valamilyen halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklór-metánban vagy kloroformban, valamilyen aromás szénhidrogénben, előnyösen toluolban, vagy valamilyen aliciklusos' szénhidrogénben, előnyösen ciklohexánban vagy valamilyen alifás szénhidrogénben, előnyösen heptánban vagy izooktánban készített oldatához, az. utóbbi körülmények között kiküszöböljük a (111) és (XII) általános képletű epimerek előállításához szükséges kromatográfiás műveletet. Gyógyszerkészítmények A találmány szerinti vegyületek a gyulladás helyétől függően a helyi beadás különböző módszerei sze96 830 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
