196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2-17-on, 500 ml tetrahidrofurán és 757 mg réz-klorid keverékét 5°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 1 óra és 15 perc alatt csepegtetve hozzáadunk 284 ml előzőek szerint előállított 4-(dimetil-amino)-fenil-magnézium-bromidot. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd 1 liter telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat először telített ammónium-klorid-oldattal, majd telített nátrium-oldattal mossuk. A kapott anyagot szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a visszamaradó nyerstermék mennyisége 46 g. Ez a termék túlnyomórészt 3,3-etiIéndioxi-5alfa-hidroxi-10béta-(4-/dimetil-amino/-fenil)-ösztra-9/11 /-én-17-ont tartalmaz. Szilikagélen való kromatografálás után olyan lObéta-terméket nyerünk, amelynek Rf értékei a következők: Rf = 0,28 (petrol-éter - etil-acetát 5 : 5), Rf = 0,32 (petrol-éter — aceton 8 : 2). Rf = 0,36 (benzol-etil- acetát 8 : 2). B. lépés: 3,3-etiléndioxi-10béta-(4-/dimetil-amino/-fenil)-17alfa-/prop-l-inü/-ösztra-9/l l/-én-5alfa,17béta-diol a) Magnézium-metil-acetilén 1 órán keresztül 3°C hőmérsékleten 10 ml 1 n éteres magnézium-etil-bromid és 10 ml tetrahidrofurán elegyén metil-acetilént buborékoltatunk át, amikoris a kívánt magnézium-vegyületet nyerjük. b) 3,3-etiIéndioxi-10béta-(4-/dimetil-amino/-fenil)-17- alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-5alfa,17béta-diol 1,13 g előző A. pont szerint előállított 3,3-etilén-dioxi-10béta-(4/-dimetil-amino/-fenil)-5alfa-hidroxi-ösztra-9/1 l/-én-17-ont 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és 5 perc leforgása alatt a fentiek szerint előállított magnézium-vegyülethez adagoljuk., A reakciókeverék hőmérsékletét hagyjuk 20°C-ra emelkedni, majd a keveréket 2 órán át keverjük, hozzáadjuk ammónium-klorid vizes oldatát, klorofoimmal extraháljuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: benzol és etil-acetát 7-3 arányú elegye), amikoris 0,295 g kívánt terméket 4 ml etanoíban oldunk, majd 20°C hőmérsékleten, miközben argongázt buborékoltatunk át az oldaton, hozzáadunk 0,6 ml 2 n vizes sósav-oldatot. A reakciókeveréket ezután környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, nátrium-hidrogén-karbonát adagolásával meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: benzol és etil-acetát 9—1 arányú elegye), amikoris 0,210 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,13. Elemanalízis a C29H35NO2 összegképletű vegyület-re (M = 429,58): számított: C% 81,08, H% 8,21 N% 3,26 mért: C%81,1 H%8,5 N%3,1 UV-spcktrum (etanol): inO. 246 nmE] =510. max. 269 nm Ej = 576 £=24700 max. 297 nm Ej = 61 {.= 2600. 15. példa 17Béta-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-/ prop-1 -inil/-ösztra-4,6,9/11 /-trién-3-on 1) 4 g 4. példa szerint előállított 17béta-hidroxil-béta-(/4-metil-fenil/-metil)-l 7alfa-/l -propinil/-ösztra-4,9/1 l/-dién-4-ont 80 ml etanoíban szuszpendálunk, hozzáadunk 12 ml orto-hangyasav-etil-étert és 16 mg para-toluol-szulfonsavat és a kapott keveréket környezeti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 3 ml trietil-amint adagolunk hozzá. Ezután a keverést még 5 percen át folytatjuk, ekkor a keveréket 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, 15 percen át keverjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A reakcióelegy pH-ját 2 ml trietil-amin adagolásával lúgos értékre állítjuk be, majd szárazra pároljuk, amikoris 6,5 g színtelen olajat nyerünk. 2) Az előzőek szerint nyert olajos anyagot 2,64 g klóranilt, 100 ml acetont és 5 ml vizet tartalmazó elegyhez adagoljuk, majd 1 óra elteltével 100 ml 10%-os nátrium-tioszulfát és 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 1 órán keresztül keverjük, majd a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, a kapott 4,8 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: petrol-éter/forráspont 60 80°C/-etil-aceát 7-3 arányú elegye. A fentiek szerint nyert fehérszínű termék mennyisége 3,341 g, ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, a kristályos anyagot hűtött etil-acetáttal mossuk, maid petrol-éterrel (forráspont 60—80°C) mossuk, 50°C-on csökkentett nyomáson szárítjuk, amikoris 2,142 g kívánt terméket nyerünk. Op.: = 202°C, Rf ) 0,17. Elemanalízis a C9qH,70? összegképletű vegyület re (M = 412,57): számított: C% 84,43 H% 7,82 mért: C% 84,7 H% 7,9 16. példa 17Béta-hidroxi-6-metilén-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-propinil-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 102 ml formaidehid-dietil-acetált, 13 ml foszfor-oxikloridot és 3 g a 4. példa szerint nyert terméket 102 ml kloroformban oldott 3,6 g nátrium-acetáthoz adagolunk. A kapott keveréket 80°C-on melegítünk 40 percig, majd metanolt tartalmazó jeges fürdőn lehűtjük és először lassan nátrium-karbonátot adagolunk hozzá, majd 100 ml vizet. Ezután a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, szilikagélen kromatografáljuk, (eluens: ciklohexán-etil-acetát 8—2 arányú elegye), amikoris 627 mg kívánt terméket nyerünk. Op.: 188°C (éterből való átkristályosítás után) Elamanalízis a összegképletű vegyületre (M= 426,60) számított: C% 84,47, H% 8,03 mért: C% 84,2 H% 8,1 17. példa 17Béta-hidroxi-6-metil-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-propinü-ösztra-4,6,9(l l)-trién-3-on A. lépés: 17béta-ciáno-17alfa-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-ösztra-4,9( 11 )dién-3-on 1) A 2 082 129 számú francia szabadalmi leírás 196.825 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
