196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Op.: = 192°C, Rf = 0,35 [a]D = +174,5° (c = 0,4%, etanol) Elemanalízis a C-w,H,0NO-,S összegképletű vegyület-re (M =419,50): számított: C% 74,42, H% 6,96 N% 3,33 S% 7,64 mért: C% 74,2 H% 7,0 N%3,3 S% 7,5 A kromatografálás során továbbá még 0,6 g 1 7alfa-(l-propinil)ösztra-l,3,5(10),9(ll)-tetra-én-3,17béta-diolt is nyerünk. Rf = 0,55 IR-spektrum (kloroform): abszorpció: 3600 cm'1 (-OH), abszorpció: 2130 cm'1 (-C=C-) abszorpció: 1630 cm’1 (A 9/11): 10. példa 10Béta-(4-metoxi-fenil-tio)-17alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A. lépés: 3,3-Bisz(metoxi)-10béta-(/4-metoxi-fenil/-tio)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-5alfa, 17béta-diol a) (2) képletű lítium-származék előállítása 18,8 g para-metoxi-benzol-tiolt 75 ml tetrahidrofuránban oldunk és 30 perc alatt, -35°C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 73 ml 1,6 mól/ liter hexános butil-litiumot, majd keverés után hagyjuk a hőmérsékletet 0°C-ra emelkedni. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyület oldatát. b) 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(/4-metoxi-fenol/-tio)-17- alfa-/1 -propinil/-ösztra-9/11 /-én-5alfa, 17bé ta-diol 12 g, 2/3 rész 3,3-bisz(metoxi)-5-alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-17béta-olt és 1/3 rész 5béta,10béta-epoxidot tartalmazó terméket 6^ ml tetrahidrofuránban oldunk és 30 perc alatt 0°C hőmérsékleten egy előzőek szerint készített litium-származék oldatához adagoljuk. A kapott reakciókeveréket 2 óra és 10 percen át keverjük, hagyjuk a hőmérsékletet 20°C-ra emelkedni és a keveréket vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid - aceton 95-5 arányú elegye), amikoris 10,2 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0.4 (I. termék). A kromatografálás során továbbá 3,7 g 3,3-bisz-(metoxi)-l 0alfa-(/4-metoxi-fenil/-tio)-l 7alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-5béta,l 7béta-diplt is nyerünk. Rf = 0,3 (II. termék) B. lépés: 10Béta-(/4-metoxi-fenil/-tio)-17alfa-/prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9/l l/-dién-3-on 5,5 g A. lépés szerint nyert terméket (I. termék) nitrogénatmoszférában keverés közben 110 ml etanolhoz adagolunk, majd 22 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk hozzá keverés közben 20 óra alatt 40°C hőmérsékleten. Ezután a reakciókeveréket 5°C hőmérsékletre hűtjük, a pH értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával 7 értékre beállítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton 95-5 arányú elegye), majd ä terméket etiléterrel elkeverjük és 5 ml etanol és 10 ml metilén-klorid elegyéből átkristályosítjuk. A metilén-klorid feleslegét leoesztilláljuk, majd hűtjük, az elegyet elválasztjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 2,29 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,27 op.: = 206°C [ö]p 1 +93° (c = 0,6% etanol) UV-spektrum (etanol) max. 234 nm Er . 532 fs 23900, infl. 245 nm Ej =333 U 14900, inf. 282 nm Ej =160, £.= 7200. 11. példa 10Béta-(4-metil-bbenzil)-17alfa-( 1 -prop-1 -inil)-17bé ta-hidroxi-ösztra-1,4,9( 11 )-trién-3-on A 4. példa B. lépése szerint nyert 1,21 g lObéta-(4-metil-benzil)-17alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-ont 24 ml tetrahidrofuránban oldunk, hozzáadunk 1,56 g szelenin-fenil-anhidridet, majd a keveréket visszafolyatás és keverés közben 22 órán át melegítjük, majd hűtjük, és 5°C hőmérsékleten telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba adagoljuk. A kiváló csapadékot Qelválasztjuk, ennek mennyisége 0,354 g, op.-ja: 262 C. A visszamaradó anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton 95—5 arányú elegye) amikoris 0,723 g kívánt terméket nyerünk. Op.= 262°C. A fentiek szerint nyert két terméket egyesítjük (1,077 g) és etanol-metilén-klorid-elegyből átkristályosítva 0,848 g tiszta terméket nyerünk, op-ja 262°C Rf = 0,34. (alfa)p) = -60° ± 2,50° (c = 0,5, kloroform). UV-spektrum fetanol): max. 222 nm El =476 £= 19600 max. 241 nmE* =330 £= 13600 infl. 265 nm EJ = 170 £= 7000. 12. példa 1 OBé ta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l -inil/-17- béta-hidroxi-ösztra-4,9( 11 )-dién-3 -on A. lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-1 -inil/-ásztra-9/11 /-én-5 alfa-17béta-diol a) Magnézium-2-fluor-benzil-klorid előállítása 8,2 g magnéziumforgácsot 30 ml etil-éterben elkeverünk, hozzáadunk 0,5 ml 2-fluor-benzil-kloridot keverés közben, majd amikor a reakció beindult, csepegtetve 1 óra leforgása alatt, 35°C hőmérsékleten 220 ml etil-éterben oldott 40 ml 2-fluor-benzil-kloridot adagolunk. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 30 perc alatt 20°C-ra melegedni, amikoris a (3) képletű magnézium-vegyület 1,25 mól/liter koncentrációjú oldatát nyerjük. b) 3,3-bisz/metoxi-10béta/-(/2-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l -inil/-ösztra-9/11 /-én-5alfa, 17béta-diol 10 g, 50%-ban 3,3-bisz/metoxi/-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-17béta-ol-ból, 30% 5béta,10béta-epoxidból és 20% 3,3-bisz/metoxi/-17-alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l 1 /-én-17-oI-ból &ló terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 0°C hőmérsékleten cseppenként, 25 perc alatt az előzőek szerint készített magnézium-vegyület 90 ml-éhez, adagoljuk, majd 0°C hőmérsékleten 30 percig kever196.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
