196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 leírlak szerint végezzük: Liebigs Ann. Chem. 1983, 712 -713 vagy Synthesis, 1982,34 40. Lzen eljárás egy előnyös kiviteli módjánál a (IV) általános képletű vegyületet foszforil-kloriddal kezeljük formaldehid-dimetil-acetál vagy -di-etil-acetál- és nátrium-acetát jelenlétében, oldószeres, így például kloroformos közegben. Az (V) általános képletű vegyületek (h.) általános képletű vegyületekké izomerizálhatók a Tetrahedron 20, 597 (1964) vagy 21, 1619 (1965) irodalmi helyeken ismertetett eljárások szerint. Az, eljárást ciklohexán jelenlétében szénhordozós palládium-katalizátor segítségével végezzük. A (IV) általános képletű vegyiilet (ír) általános képletű vegyületté való alakítása közvetlenül, tehát az (V) általános képletű intermedier izolálása nélkül is elvégezhetők, oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyületet foszforil-kloriddal és metoxi-metil-acetáttal kezeljük nátrium-acetát jelenlétében kloroformos közegben (Ann, Chem. 1983, 712). Az (I»), (!„), (Ic), (IE) általános képletű vegyületek demdrogenezéséhez előnyösen szelénsav-anhidridet alkalmazunk, de benzokinon-származékok, így például klóranil vagy DDO is használható. A találmány b) eljárása értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — amely képletben R2 jelentése a korábban megadott, K jelentése ketovédőcsoport és K( jelentése oxo- vagy (d) képletű csoport — ahol R5 jelentése hidrogénatom, acil- vagy trirnetilszilil-csoport — egy R-X-Li általános képletű lítium-vegyülettel, vagy egy R-X’-Mg-Hal általános képletű magnézium-vegyülettel - a képletben R és X jelentése a korábban megadott, X’ jelentése metilcsoport vagy vegyértékkötés és Hal jelentése halogénatom — reagáltatunk és a kapott (VII) általános képletű vegyületet az adott esetben jelenlevő KI védőcsoport eltávolítására savval kezeljük, majd a kapott vegyületet egy R3-Li általános kepletű lítiumvögyülettel - a képletekben R3 jelentése a korábban megadott illetve védett hidroxi-alkinil-csoport és Hal, jelentése halogénatom — reagáltatjuk és egy kapott, adott esetben védett R3 csoportot tartalmazó (I1IA) általános képletű vegyületet nyerünk, és ezt kívánt esetben dehidrogénezzük, vagy egy a fentiek szerint nyert (VII) általános képletű vegyületet savval kezelünk, és egy kapott (Vili) általános képletű vegyületet formaldehidacetállal kezelünk és ekkor (X) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyet izomerizálunk és így (XII) általános képletű vegyületet nyerünk, és ezt a K, csoport eltávolítására alkalmas szerrel kezeljük, miközben a 3-as helyzetben lévő oxketocsoportot blokkoljuk, majd a kapott vegyületet egy R3-Mg-Hal, általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és Hal, jelentése a korábban megadott — reagáltatjuk, majd a 3-as helyzetű keto-védőcsoportot eltávolítjuk és egy kapott (Ip) általános képletű vegyületet kívánt esetben dehidrógénezünk. K8 jelentése oxo- vagy (d) képletű csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom, trimetil-szilil- vagy aeil-csoport. Az R-X-Li általános képletű litlum-vegyület vagy az R-X’-Mg-Hal általános képletű magnézium-vegyület és a (VI) általános képletű vegyületek reakcióját a fentiekben a (H) képletű vegyületek reagáltatásánál leírtak szerint végezzük. Hasonlóképpen járunk el a (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek reakcióinál is. A K, csoport eltávolítását szintén ismert módon, így például savas hidrolízissel végezzük, A 3-as helyzetű csoport blokkolására ismert módon, például az előzőekben felsorolt ketálcsoportokat használjuk. A, találmány szerinti eljárással előállított (I) általáig« képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen kiemelhető anti-glucocorticoid hatásuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ily módon alkalmasak gyógyszerkészítmények hatóanyagául, amelyek főleg a glucocorticoid (glucocorticoid hypersecrctio) által kiváltott betegségek kezelésére alkalmasak, de előnyösen alkalmazhatók magas vérnyomás, glaukóma, atherosclerosis, osteoporosis, csökkent immunitás valamint insomnia kezelésére is. Az (l) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek glucocorticoid hatásuk van, így előnyösen alkalmazhatók helyi gyulladásos betegségek, így például ödéma, dcrmatozls, viszketegség, ekcéma különböző fajtái, erythema valamint gyulladásos eredetű reumatikus és ízületi bántalmak kezelésére. Különösen előnyösen alkalmazhatók gyógyszerhaóanyagként a következő vegyületek: A) azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal, vagy dialkil-amino-csoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport vagy piridilcsoport, B) azon (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése vinil- vagy ;C=€H2 képletű metil-vinil-csoport, vagy CH3 etinil-csoport. Ezek közül konkrétan megemlítjük az alábbi vegyületeket:-lObéta-benzil-17béta-hidroxi-17a1fa-/prop-l-inil/-östra-4,9(l l)-dién-3-on,-17béta-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-/prop-1 -inii/-ösztra-4,9( 11 )-dién-3-on,-1 Obé ta-/2-metil-prop-2-en-1 -il/-17alfa-/prop-1 - -inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9/11 /-dién-3-on, -10béta-(/4-metoxi-fenil/-tio)-l7alfa-/prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9/l l/-dién-3-on,-10béta-(/2-fluor-fenil/-metil)-I7alfa-/prop-l-inil/-17héta-hidroxi-ösztra-4,9/l 1 /-dién-3-on. A találmány szerinti hatóanyagok beadagolt mennyisége függ az alkalmazás módjától és a betegség mértékétől, értéke általában 10 mg-1 g naponta, felnőtt betegek esetében, orális adagolásnál. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket készíthetjük orális, parenterális, vagy lokális készítmények formájában, amelyek például a következők, lehetnek: tabletták, cukor-bevonatos tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekció-készítmények, kenőcsök, krémek, gélek, szemcseppek. A gyógyszerkészítmények, hordozóanyagául például a következőket használhatjuk: talkum, gumi-arábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sz.tearát, kakaóvaj, vizes- vagy nem-vizes hordozók, növényi vagy állati eredetű zsírok, paraffin-származékok, glikolok, valamint különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeálható vagy konzerváló-szerek. A találmány szerinti eljárással nyert (III/A) általá-96.825 5 10 1G 20 25 33 35 40 45 50 .55 60
