196824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-2'-klór-dezoxi-uridinek előállítására
1 2 (E)-5-(2-bróm-vinil)-uridint, 40 g (0,2 mól) 2-acetoxi-benzoil-kloridot és 250 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és a reakcióelegyet éles, tiszta oldat képződéséig (körülbelül 5-8 percig) 60 °C-ra felffltött olajfürdőben keveijük. Ezután az elegybe 0,5 liter/ /óra sebességgel hidrogén-klorid gázt vezetünk, és az olajfürdő hőmérsékletét 100 °C-ra növeljük, 1 óra elteltével a gázbevezetést leállítjuk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az acetonitrilt lepároljuk, a szirupszerű maradékhoz kétszer 50 ml benzolt adunk, és a bepárlást megismételjük. Az így kapott szirupszerű maradékhoz 60 ml ecetsav-anhidridet és 0,5 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, és a reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ecetsav-anhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a szirupszerű maradékot keverés közben 200 g darált jégre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. 20,0 g (77,8%) (E)-5-(2-bróm-vinil)-3’,5'-di-0-acetil-2’-klór-2’-dezoxi-uridint kapunk, op.: 177 °C, Rc= 0,58 (Kieselgel 60 FJ54 minőségű szilikagélen 70:3U térfogatarányú kloroform:éter eleggyel futtatva.) 6. példa 5-Etil-3’,5'-di-0-(4-klór-benzoil)-2’-klór-2'-dezoxi-uridin előállítása 2 liter űrtartalmú, háromnyakú gömblombikba 100 g (0,376 mól) 5-etil-uridint, 150 g (0,75 mól) 2-acetoxi-benzoil-kloridot és 1200 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és az elegyet 60 °C-ra felfűtött olajfürdőn a szilárd anyag feloldódásáig (körülbelül 10—15 percig^ keverjük. Ezután az olajfürdő hőmérsékletét 100 °C-ra növeljük, és az oldatba 0,5 liter/óra sebességgel hidrogén-klorid gázt vezetünk. 2,5 óra elteltével a gázbevezetést leállítjuk, és a reakcióelegyet zárt lombikban éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk^ Másnap aZ acetonitrilt lepároljuk, a maradékhoz kétszer 20 ml abszolút metanolt adunk, és a bepárlást megismételjük. A szirupszerű maradékhoz 3200 ml 0,5 mólos metanolos nátrium-metilát oldatot adunk, és az elegyet zárt lombikban 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 150 ml tömény vizes sósavoldatot adunk, majd 1-2 órán átjrgrs vízben állni hagyjuk. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson, 50 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz kétszer 200 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Ezután a maradékhoz 2 liter vizet adunk, az elegyet felforraljuk, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szalicilsavat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml acetonitrilt adunk, az elegyet felforraljuk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. Az acetonitriles oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 150 ml vízből átkristályosítjuk. 75 g (67,5%) 5-etil-2’-klór-2'-dezoxi-uridint kapunk, op.: 179 °C, Rp 0,42 (Kicselgel 60 F2 5 4 minőségű szilikagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetáf:metanol eleggyel futtatva). 2,70 g (10 mmól) 5-etil-2’-klór-2’-dezoxi-uridint melegítés közben 30 ml vízmentes piridinben oldunk, az oldathoz 3,7 g (21 mmól) p-klór-benzoil-kloridot adunk, és az elegyet a nedvesség kizárása mellett szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosán kivált p-klór-benzoesavat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 200 ml jeges vízbe öntjük. A kivált szirupszerű csapadékról a vizet leöntjük, és a maradékhoz 5,0 ml alkoholt adunk. A kapott kristályos terméket kiszűrjük, szárítjuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. 4,20 g 5-etil-3’,5’-di-0-(4- -klór-benzoil)-2’-kIór-2’-dezoxi-uridint kapunk, hopm: 76,22%. Op.: 185-187 °C. Rf= 0,50 (Kieselgel 60 F354 minőségű szilikagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetát:metanol eleggyel futtatva). 7. példa 5-Etil-3’,5 ’-di-0-(2-furanoil>2 ’-klór-2’-dezoxj-uridin előállítása 2.5 g (10 mmól) 5-etil-2,2’-anhidro-uridint az 1. példa második bekezdésében leírt körülmények között 2-furanoil-kloriddal acilezünk. 3,4 g 5-etil-3’,5’-di-0-(2-furanoil)-2,-klór-2'-de zoxi-uridint kapunk. 8. példa 5-Etil-3’,5’-di-0-izobutiril-2’-klór-2’-dezoxi-uridin előállítása 27,22 g (0,1 mól) 5-etil-uridin és 39,72 g (0,2 mól) 2-acetoxi-benzoil-klorid 330 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenzióját 10 percig 60 °C-on keverjük. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 20 ml abszolút metanolban oldjuk, és az oldatot újból bepároljuk. A visszamaradt olajhoz 80 ml etil-acetátot adunk, és az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, majd 180 ml 0,5 mólos metanolos nátrium-metilát oldathoz adjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyet hideg vizes hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH=5 értékre savanyítjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt adunk, és a bepárlást megismételjük. Ezután a maradékhoz 20 ml piridint adunk, és a bepárlást megismételjük. 25 g 5-etil-2,2’anhidro-uridint kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel a következő reakcióban. 2.5 g (10 mmól), a fentiek szerint kapott 5-etil-2,2’-anhidro-uridint 20 ml piridinben oldunk, és az oldathoz egyszerre 3,19 g (30 mmól) izovajsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet kissé melegítjük, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amíg az elegy megszilárdul. 1 óra elteltével az elegyhez 41 g tört jeget adunk, és másnapig állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk, és foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. Ezután az anyagot 20 ml 28,5 tömeg%-os hidrogén-kloridos dlmetil-formamidhoz adjuk, és az elegyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig 90 6C hőmérsékletű fürdőn keverjük. További 10 perces keverés után az elegyet csökkentett nyomáson, 70 °C-on eredeti térfogatának harmadrészére bepároljuk, majd a koncentrátumot lehűtjük, és 50 ml hideg vizet adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, ezután a kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályo-196.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 > 55 60 4
