196823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-hidroxi-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N'-oxid előállítására
1 2 savanhidridekkel, például egy (R2CO)jO általános képletű savanhidriddel — a képletben Rj jelentése a lenti - piridines közegben acilezhetjük. A 2’-4”és/.terek metanolos szolvolízisével 4”-észtereket állíthatunk elő. A vegyes észtereket — például a 2’-acetil-4”-propionil-észtert — a 4”-észterek (R3 jelentése propionilcsoport) acilezésével állíthatjuk elő, jelen esetben az acilezést ecetsavanhidriddel végezzük, a reakció szempontjából inert oldószerben, kálium-karbonát jelenlétében, Jones és munkatársai (J. Med. Chem, 15, 631 /1972/) vegyes anhidridek előállítására szolgáló eljárása szerint. Az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy az (1) általános képletű vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségű megfelelő savval kezeljük a reakció szempontjából inert oldószerben, vagy hidrogén-klorid-sók esetén piridinium-kloriddal kezeljük. Mivel az (1) általános képletű vegyületben nemcsak egy, hanem több bázikus csoport is van, ha minden bázikus csoport lekötésére elegendő mennyiségű savat adunk a vegyülethez, poli-savaddíciós sókat kapunk. Az R2 helyén alkanoilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására az alkanoilcsoport szolvolízisének elkerülése céljából oldószerként izopropanolt használunk. A savaddíciós sókat abban az esetben, ha azok a reakcióközegként használt oldószerben oldhattatlanok, szűréssel elkülöníthetjük. A reakcióközegben oldódó savaddíciós sókat vagy egy rossz oldószer hozzáadásával kicsapjuk, vagy az oldószer elpárologtatásával különíthetjük el azokat. Az (I) általános képletű vegyületekre számos Gram-pozitív baktérium, és a gömb- vagy ellipszoid alakú Gram-negatív-baktériumok (coccusok) érzékenyek. Az (1) általános képletű vegyületek in vitro hatékonyságát a szokásos módon, kétszeres sorozathífjításos módszerrel határozzuk meg, bouillon táptaajban (agy-szív főzet). In vitro hatékonyságuk következtében kenőcsök, krémek és hasonló helyileg alkalmazható készítmények hatóanyagaként használhatók, de alkalmazhatók fertőtlenítésre — például kórházi eszközök sterilizálására — vagy ipari baktériumellenes szerként, például víz fertőtlenítésre, nyálkátlanításra, festék- és fa-konzerválásra is. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletű hatóanyagot célszerűen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal — például növényi vagy ásványi eredetű olajokkal, vagy lágy krémekkel keverjük össze. Az (I) általános képletű hatóanyagokat cseppfolyós oldószerekben vagy hordozóanyagokban — például vízben, alkoholban, glikolban, vagy ezek clegyében, vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható inert folyadékokban — is oldhatjuk vagy diszpergálhatjuk, minden olyan hordozóanyag megfelel, amely nem csökkenti a hatóanyag hatásosságát. A készítmény össztömegére számítva a hatóanyag koncentrációja a készítményekben általában 0,01 és 10 tömeg% között változhat. Az (1) általános képletű vegyületek közül számos vegyüld in vivo, különféle állatoknak vagy embereknek orálisan és/vagy parenterálisan adva is hatásos a Gram-pozitív baktériumok és számos Gram-negatív baktérium ellen is. In vivo hatékonyságuk azonban az érzékeny mikroorganizmusokat tekintve korlátozottabb. Az in vivo hatékonyságot a szokásos módon határozzuk meg, mégpedig úgy, hogy közel azonos tömegű egereket a kérdéses mikroorganizmussal megfertőzünk, majd az állatokat a fertőzést követően orálisan vagy szubkután kezeljük a vizsgált vegyülettel. A vizsgálatot gyakorlatilag úgy végezzük, hogy csoportonként 10 egeret a megfelelő hígítású baktériumtenyészetből vett I-10-szeres(LDiop-dózissal intraperitoneálisan megfertőzünk (LL)iooJ= az a legkisebb baktériumkoncentráció, amely az állatok 100%-át elpusztítja). A mikroorganizmus cirulenciájában esetleg bekövetkező változások kimutatására kontrollként olyan kísérletet is végzünk, amelyben az állatokat nagyobb hígítású inokulumokkal fertőzzük. A vizsgálandó vegyülettel a fertőzés után 30 perccel kezeljük az állatokat, és a kezelést a 4., 24. és 48. órában megismételjük, Az élő állatok számát az utolsó kezelést követő 4. napon határozzuk meg. Az (1) általános képletű vegyületek in vivo orálisan és parenterálisan — például szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában — is alkalmazhatók, a napi dózis 1 és 200 mg/testtömeg kg között változhat. A napi dózis célszerűen 5« 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 5- 50 mg/testtömeg kb. A parenterális alkalmazásra szánt injekciók vizes - például víz, izotóniás sóoldat, izotóniás dextróz, Ringer-oldat — vagy nemvizes — például növényi eredetű olajok (gyapotmagolaj, földimogyoróolaj, kukoricaolaj vagy szezámolaj), dimetil-szulfoxid, vagy egyéb vízzel nem elegyedő gyógyászatilag elfogadható anyag (például glicerin, propilénglikol vagy szorbitol) — vivőanyagokkal készülhetnek. Az (I) általános képletű vegyületekből közvetlenül a felhasználás előtt készíthető oldat formájú készítmények is előállíthatok. A fenti készítmények többek között cseppfolyós hígítóanyagokat - például propilénglikolt, dietil-karbonátot, glicerint, szorbitolt —, puffereket, hialuronidázt, helyi érzéstelenítőt és szervetlen sókat tartalmazhatnak, a kívánt farmakológiái tulajdonságok biztosítására. Az (1) általános képletű vegyíileteket különféle farmakológiailag elfogadható, inert hordozóanyagokkal, többek között szilárd hígítóanyagokkal, vizes vivőanyagokkal, nemtoxikus szerves oldószerekkel is kombinálhatjuk, kapszulák, tabletták, pasztillák, pirulák, száraz keverékek, szuszpenziók, oldatok, elixírek és parenterális alkalmazásra szánt oldatok vagy szuszpenziók előállítására. A különböző gyógyszerkészítmények az egész készítmény tömegére számítva általában 0,5—90 tömeg% (1) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alábbi kiviteli példákkal csupán ismertetni kívánjuk a találmány szerinti eljárást, az egyes célvegyületek előállításánál nem törekedtünk a kapott termék maximális kinyerésére, sem a hozam optimalizálására. 196.823 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
