196821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezokszi-andraciklin-glikozid-származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az új 6-dezoxi-antraciklin -glikozíd-származékok előállítására. A vegyületcsoport a (XV) általános képlettel jellemezhető, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy liidroxilcsoport, X jelentése hidrogénatom vagy trifluor-acetil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X jelentése trifluor-acelil-csoport, akkor Rj jelentése hidrogénatom. Ilyen vegyületek az alábbiak: a (XVa) képlettel meghatározott 4-deinetil-6-dezoxi-N trifluor-acetil-daunorubicin, ahol jelentése a hidrogénatom és X jelentése trifluor-acetil-csoport, a (XVb) képlettel meghatározott 4-demetil-6--dezoxi-daunorubicin, ahol Rj és X jelentése egyaránt hidrogénatom, a (XVc) képlettel meghatározott 4-demetil-6--dezoxi-doxorubidn, ahol R( jelentése hidróxilcsoport és X jelentése hidrogénatom. Ezeket az antraeiklin-glikozidokat úgy állíthatjuk elő, hogy a 194.902. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett 4-demetil-ó-dezoxi-daunomicinont /(l) általános képlet, ahol R jelentése hídroxílcsoport), valamely (XVI) általános képletű, ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, védett, halogénezett cukor-származékkal kondenzáltjuk. Ezt a kondenzációt a 4.107.423. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon, trifiuor-metán-szulronsav-ezüst-só jelenlétében végezzük, és így a (XVa) képletű alfa-glikozidok 7S;9S- és 7R;9R- konfigurációjú, védett O-trifluor-acetil-származékainak egyszerűen szétválasztható keveréke keletkezik. Az O-trifluor-acetil-cső portot metanolízis útján távolíthatjuk el, és így a (XVa) képletű vegyÖletekhez jutunk, amelyeket viszont enyhe körülmények között végzett lúgos hidrolízis útján a (XVb) képletű glikoziddá lehet alakítani. Ha ez utóbbi vegyületeket a 3.803.124. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel a 14-es helyzetben brpmozzuk, majd vizes nátrium-formiáttal kezeljük, akkor a megfelelő (XVc) képletű doxorubicin-származékokhoz jutunk. Ezen eljárások ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. A (XVb) és (XVc) képletű antraciklin-glikozidoknak daganatellenes hatásuk van. Ezt a későbbiekben még szemléltetni fogjuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa 6-Dezoxi4-demetiI-daunorubicin (XVb) képlet 90 mg (0,24 millimól), a 194.902. számú magyar szabadalmi leírás szerint előállított racém 6-dezoxi-karmínomicinont feloldunk vízmentes diklór-metánban, az oldatot 5-10 °C hőmérsékletre hűtjük, és erőteljes keverés mellett gyorsan és egyidejűleg hozzáadjuk 2,4 mg (0,6 millimól) l-klór-N.O-bisz-trifluor-acetil-daunozamin (amelyet a Cancer Chemotherapy Reports, 3. rész, 6. kötet, 2. szám 123. oldalán leírt • módon állítottunk elő) dietil-éterrel készült oldatát, és 154 mg (0,6 millimól) trifluor-metán-szulfonsav-ezüst-só diklór-metánnal-> készült oldatát. 5 perces keverés után hozzáadunk az elegy he z további 0,3 millimól halogénezett cukor-származékot, és 0,3 millimól trifluor-metán-szulfonsav-ezüst-sót. 5 perces reagáltatás után a reakciót kollidinnel befagyasztjuk, Az elegyet szüljük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert vöröses színű olajat 100 ml metanollal hígítjuk, és az O-trifluor-acetil-csoport eltávolítása céljából éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként diklór-metán-metanol és aceton 20:1 ;1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a (XVa) képletű, alábbi aniraciklin-alfa-glikozidokat kapjuk (R,4I, X= COCF3): 1) 7S,9S-kotifigurációjú izomer tömege: 20 mg, op.: 210-212 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,27 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen, futtató elegy: diklór-metán és aceton 4:1 térfogatarányú elegye). Tömegspektrum: molekulaion: m/z= 593. 1 H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC)3) delta: többek között 1,44 (d, J=6,6 Hz, 3H, CH3-5’), 2,42 (s, 3H, COCllj), 3,25-3,05 (két d, J=19Hz, 2H, H—10), 4,22 (s, 1H, OH-9) 5,1 (t, J=3,6Hz, IH, H-7), 5,2 (t, J=2,7Hz, 1H, H-l’), 6,66 (széles d, 1=9Hz, IH, NH), 7,8 (s, 1H, H-6), 12,62 (s, 1H, OH-4), 13,06 (s, IH, OH- II). 2. 7R;9R konfigurációjú izomer, tömege: 25 mg, op.: 174-178 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke= 0,23 (Merck F2S4 jelzésű szilikagél lemezen, futtató elegy: diklór-metán és aceton 4:1 térfogatarányú elegye). Tömegspektrum: molekulaion: mlz- 593. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCI3) delta: többek között 1,44 (d. J=6,5Hz, 3H, CH3-5’), 2,41 (s, 3H, COCHj), 2,96 (d, J=19Hz), IH, H-10 ax), 3,30 (dd, J=1,19 Hz, IH, H-10 ekv.), 4,25 (s, IH, OH-9), 5,07 (t, J=3,3 Hz, IH, H-7), 5,27 (t, M,8Hz, IH, H-l’). 6,64 (széles d, J=9Hz, IH, NH), 7,74 (s, IH, H-6), 12,66 (s, IH, OH-4), 13,10 (s, IH, OH-11). A fenti (XVa) képletű vegyületekről az N-trifluor-acetil-csoportot enyhe körülmények között végzett lúgos hidrolízissel eltávolítva kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,47 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen, futtató elegye: diklór-metán, metanol, ecetsav és víz 80:20:7:3 térfogatarátiyú elegye). 2. példa 6-Dezoxi4-demetil-doxorubicin (XVc képlet) Az 1. példában leírt módon előállított 6-dezoxi-4-demetil-daunorubicin /(XVb) képletű vegyület/ metanol és dioxán elegyével készült oldatát brómmal kezelve a 14-bróm-származékhoz jutunk. Ezt a 14- -bróm-származékot szobahőmérsékleten 100 órán át vizes nátrium-formiát-oldattal kezelve 6-dezoxi4-demetil-doxorubicint kapunk /(XVc) képlet; Rj=01l/. Op,: 167-170 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás rfértéke: 0,47 (Merck F254 jelzésű szilikagél lemezen, 196.821 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
