196819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin és N-helyettesített származékai előállítására
1 196 819 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek, azaz I - dezoxi - nojirimicin és N - származékai előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos aikilcsoport. A 947 A 1 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismeretes, hogy az (1) általános képletű vegyülctck nagyon jó alfa-glükozidáz-gátló szerek, és diabétesz ellen alkalmazhatók. A 2 834 122 számú NSzK-beli közzétételi iratból ismert az (I) általános képletű 1 - dezoxi - nojirimicin előállítása oly módon, hogy egy (II) képletű 1-aminoszorbilot mikrobiológiai úton (III) képletű 6 - aminoszorbózzá oxidálnak, amelyet ezután I - dezoxi - nojirimicinné redukálnak. Az eljárás kitermelése nem megfelelő. A 49 858 A 2 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismert, hogy (IV) képletű aminoszorbózok kaphatók oly módon, hogy az (V) képletű aminoszorbitot a mikrobiológiai oxidációnál stabil, savval hasítható. X csoporttal védik, a kapott (VI) képletű vegyülelet ismert módon (VII) képletű védett aminoszorbózzá oxidálják, és végül a védőcsoportot savval lehasítják. A kapott (IV) képletű vegyületeket redukálással (I) képletű dezoxi-nojirimicinné alakítják. A biológiai oxidáció térfogategységre vonatkoztatott kitermelése rossz, és az előnyös védőesoportokhoz nehezen előállítható, drága és újra fel nem használható reagensek szükségesek. A 12 278 A 3 számú közzétett európai szabadalmi leírásból ismeretes továbbá, hogy (I) általános képletü dezoxi-nojirimicin állítható elő úgy, hogy az (V) képletű aminoszorbitot hidrogenolítikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidációval szemben stabil csoporttal védik, az így kapott (VI) képletű aminoszorbitot (VII) képletű védett aminoszorbózzá oxidálják mikrobiológiai úton, és végül egyetlen lépésben hasítják le a védőcsoportot hidrogenolítikusan és a kapott intermedier aminoszorbózt dezoxi-nojirimicinné hidrogénezik. A fermentáció térfogategységre vonatkoztatott kitermelése rossz, és ennél az utolsó lépésnél nagymennyiségű értékes nemesfémkatalizátorra van szükség. Az 55 431 számú európai szabadalmi leírásból ismeretes továbbá, hogy az (I) általános képletű dezoxinojirimicinek a (IV) általános képletű aminoszorbózok savval alkotott sójából komplex bór-hidridekkcl végzett redukcióval előállíthatok. A (IV) általános képletű vegyületek sói például a 49858 A 2 számú európai szabadalmi bejelentés szerint állíthatók elő. Ez esetben azonban mindig szükség van 1 mól segédbázisra vagy pedig egy ekvivalens hidridre a sav semlegesítéséhez. A dezoxi-nojirimicin további ismert előállítási eljárásai sok lépésből állnak és az előállított termék jelentős tisztításra szorul. Ilyeneket ismertet például a 12 278 A 3 és a 947 A 1 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés. Kísérleteink során úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek egyszerű módon és nagy kitermeléssel állíthatók elő anélkül, hogy a (VII) képletű aminoszorbózt tisztítani kellene vagy nagymennyiségű katalizátorra lenne szükség. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (X) képletű D-glükózt ismert módon (XI) kcplctü aminoszorbiltá alak unk, ahol R jelentése a fenti, cs az aminocsoportot alkálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidáció' al szemben stabil csoporttal védjük. A kapott (>.'.!) általános képletű vegyületet ismert mikrobiológiai módszerrel (XIII) kcplctü védett aminoszorbózzá oxidáljuk. Végül a védöcsoportot alkálikusan lehasítjuk, és.a kapott aminoszorbózt ismert módon katalitikusán vagy komplex hidriddel (I) képletű dczoxi-nojirimicinné redukáljuk. A találmány tárgya tehát (I) általános képletű 1 - dezoxi - nojirimicin és N-származékai előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy D-glükózt ismert módon (XI) képletű aminoszorbittá alakítunk, a (XI) képletű vegyület aminocsoportját egy alkálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidációval szemben stabil csoporttal védjük, a kapott (XII) kcplctü védett vegyületet, ahol X jelentése alkálikusan lehasítható védőcsoport, mikrobiológiai úton (XIII) képletű vcgyülclté oxidáljuk, és végül a védöcsoportot alkálikusan lehasítjuk, így (XIV) képletű vegyületet kapunk, és a kapott aminoszorbózt ismert módon katalitikusán vagy komplex hidriddel (!) általános képletű dezoxinojirimicinné redukáljuk. R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport. Ezek az alkilcsoportok 1 - 3 hidroxilcsoporttal lehetnek helyettesítve. Különösen előnyösek azok a csoportok, amelyek az előállítási példákban előfordulnak. R különösen előnyös jelentése hidrogénatom, 1 - 4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-etil-csoport. X védőcsoportként alkalmas minden olyan csoport, amely alkálikusan lehasítható és a mikrobiológiai oxidáció körülményei között ellenálló. Példaképpen a következő védőcsoportok nevezhetők meg: formil-, acetil-, mono-, di- és trihal.ogén-acetil-csoport, mint például klór-acctil-, diklór-acclil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-csoport, de az alkálikusan lehasítható számos védőcsoport közül elvileg mindegyik alkalmas a találmány szerinti eljárás lefolytatásához. Különösen előnyös a formil-, diklór-acetil- és a triklór-acetilcsoport. A (XII) képletű köztitermék előállítása ismert módon történik a (XI) általános képletű aminokból és a megfelelő karbonsav-észterekből vagy karbonsav-anhidridekből, alkalmas oldószerben. A (XII) képletű vegyületek, abban az esetben, ha R jelentése hidrogénatom, jól kristályosodó vegyületek, és gyakran már a melegítés leállítása közben kikristályosodnak, így egyszerű módon nagy tisztasággal előállíthatok. Az előállításhoz alkalmasak a karbonsav-alki!-, valamint -aril-észterek, valamint a szimmetrikus és kevert karbonsavanhidridek. Oldószerként minden inert szerves oldószer és víz, valamint ezek elegye alkalmas. Példaként említhetők az alkoholok, mint például metanol, etanol, izopropanol és tercierbutanol, a ketonok, mint például acélon és mctil-izobutil-kcton, a karbonsav-amidok, mint például dimetii-tormamid és N-metil-pirrolidon, és a dimetil-szulfoxid. Oldószerként különösen alkalmasak a karbonsavmetil és etil-észterek, valamint a víz, metanol, etanol, dimetil-formamid és N-metil-pirrolidon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
