196818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialinsav származékok előállítására
5 196 818 6 kcplctíí vegyületek elkülönítése nélkül is e!ö;illílli;iló. b) Laktóz-származékok és galaklóz-szánnazékok szintézise. A jelen találmány szerinti gangliozidok előállításánál felhasználható laktóz- és galaktóz-származékok a 2a) és 2b) rcakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal állíthatók elő. Az (1) képlettel ábrázolt D - laktóz - oktaacctátot amely képletben —I acetoxicsoportot jelent -tributil - ón - alliloxiddal reagáltatjuk valamilyen oldószerben, például 1,2 - diklór - etánban, valamilyen katalizátor, például ón-tetraklorid jelenlétében. Így a (2) képlettel ábrázolt allil-származékot kapjuk, amelyet azután szokásos módon, például metanolos nátrium-metanolát oldattal dezacetilezünk a (3) képlettel ábrázolt vegyületté. Ezt acélon és dimetil-formamid elegyében 2,2 - dimetoxi-propánnal és p-toluolszulfonsavval reagáltatva a (4) képlettel ábrázolt 3’, 4’ - O - izopropilidén - származékot és az (5) képlettel ábrázolt 4',6’ - O - izopropilidén-származékot kapjuk. A (4) vagy (5) képlettel ábrázolt vegyületeket elkülönítve vagy anélkül benzil-bromiddal reagáltatjuk dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében, így a (6) és (7) képlettel - amely képletben —| | jelentése bcnziloxi-csoport - ábrázolt pcnla - O -benzil - származékokat kapjuk, amelyekről azután 90%-os vizes ecelsavoldatban végzett rcagáltatással eltávolítjuk az izopropilidéncsoportot. llymódon a (8) és (9) képlettel- amely képletekben —11 jelentése benziloxi-csoport -ábrázolt vegyületekhez jutunk. A (4) képlettel ábrázolt vegyületet piridinben ecetsavanhidriddel acetilezzük, majd 90%-os trifluor-ecetsavval reagáltatva a (I I) képlettel ábrázolt vegyülethez jutunk. A 2b) reakcióvázlaton (F) képlettel ábrázolt - amely képletben —I | jelentése benziloxi-csoport - benzil - 3’,4’ - O - izopropilidén - laktózt dimetil - formainidban benzil - broiniddal reagáltatjuk nátrium-hidrid jelenlétében, így a (G) képlettel ábrázolt benzil-származékhoz jutunk, amelyről azután vizes ecetsavoldattal reagáltatva eltávolítjuk az izopropilidén-csoportot. így a (H) képlettel ábrázolt hexa - O - benzil - származékot kapjuk. A jelen találmány szerint a szialinsav-szárinazékok előállításához használható galaklóz-származckok a következőképp állíthatók elő. A 2b) reakcióvázlaton (A) képlettel - amely képletben —I | jelentése benziloxi-csoport - ábrázolt benzil-galaktozidot acetonban szuszpendálva 2,2 - dimetoxi - propánnal reagáltatjuk p - toluolszulfonsav jelenlétében, így a (B) képlettel ábrázolt 3,4- O - izopropilidén-származék keletkezik, amelyet azután benzil-bromiddal valamilyen oldószerben, például dimetíl-formamidban, nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatva a (C) képlettel ábrázolt tribenzil-származékká alakítunk át. Erről azután 80%-os vizes ecelsavoldatban végzett kezeléssel eltávolítjuk az izopropilidén-csoportot. llymódon a (D) képlettel ábrázolt vegyülethez jutunk. c) Szialinsav-származékok szintézise. A (8), (9), (II), (D) vagy (H) képlettel ábrázolt vegyületeket az (E) képlettel ábrázolt N - acetil -4 ncuruminsav - acélát - melil - észterrel amelyet szükség esetén a K.uhn-1'élc módszerrel állíthatunk elő - reagáltatjuk, majd ezt követően a védőcsoportok eltávolításával kapjuk a jelen találmány szerinti szialinsav-származékokat. A (8), (9), (11), (D) vagy (H) képlettel ábrázolt vegyületek és az (E) képlettel ábrázolt vegyület közötti reakciót valamilyen oldószerben, például diklórmetánban vagy 1,2 - diklór - elánban végezzük valamilyen glikozilező katalizátor, például higany(Il) - cianid, higany(Il) - bromid, 0,4 nm (4* 10”10 m) pórusméretü molekulaszita (a továbbiakban MS4A), ezüst-karbonát, ezüst-perklorát, ezüst - trifluor - metánszulfonát, tere - butit - trifluor - metánszulfonát stb. jelenlétében ~20°C-tól 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten 1-120 óra hosszáig. A (12), (13), (14), (45), (46) vagy (47) képletekkel ábrázolt triszacharidokat vagy a (31), (32) vagy (33) képletekkel ábrázolt diszacharidokat kapjuk. Ezen vegyületek védőcsoporíjainak eltávolításával az illető kívánt vegyületekhez jutunk. A (13) képlettel ábrázolt vegyületet piridinben ecetsavanhídríddel acetilezve a (15) képlettel ábrázolt vegyületet kapjuk, amelyről azután palládium(Il) - klorid és ecetsavas nátriumacetát segítségével eltávolítjuk az allilcsoportot. A kapott (16) képlettel ábrázolt vegyületet piridinben monoklór-ccctsavanhidriddel reagáltatva a (17) képlettel amely képletben MCA jelentése monoklór-acetilcsoport - ábrázolt vegyületté alakítjuk. A (17) képlettel ábrázolt vegyület katalitikus redukciója és ezt követő acetilezése a (18) képlettel ábrázolt vegyületet eredményezi, amelyet azután valamilyen oldószerben, például etanolban nátrium-acetáttal és tiokarbamiddal reagáltatva a (19) képlettel ábrázolt vegyülethez jutunk. A (19) képlettel ábrázolt vegyület triklór-acetonitrillel nátrium-hidrid jelenlétében valamilyen oldószerben, például diklór-metánban való reagáltatásával a (20) képlettel ábrázolt vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet MS4A és bór - trilluorid - dietil - élcrát jelenlétében a (VI) általános képlettel - amely képletben R17 jelentése tridecilcsoport; R18 jelentése trikozilcsoport; ' és Bz jelentése benzoilcsoport -ábrázolt vegyülettel reagáltatva a (21) képlettel ábrázolt vegyületté kapcsoljuk össze. A (21) képlettel ábrázolt vegyület dezacetiiezésével és debenzoilezésével a (22) képlettel ábrázolt vegyülethez vagy GM3 gangliozidhoz jutunk. A (23) képlettel ábrázolt vegyületet hasonló módon alakítjuk a (28) képlettel ábrázolt epimer GM3 ganglioziddá. (Lásd az 5. reakcióvázlalot). A GM3 gangliozid, azaz a (22) képlettel ábrázolt vegyület más módszer szerint a 10. reakcióvázlaton bemutatott más módszer szerint a következőképp állítható elő: A (47) képlettel ábrázolt vegyületet - amely képletben R1 jelentése ß - térállású benzoilcsoport; R2 jelentése benzoilcsoport; és R3 jelentése hidrogénatom -piridin jelenlétében ecetsavanhidriddel acetilezve az (52) képlettel -amely képletben 5 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
