196812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2'-htt.-4-dezoxi-tiazolo[5,4-c] rifamicin SV származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 812 6 mot tartalmazó vegyületté alakításához szükséges, olyan körülmények között kell végrehajtani, amelyek nem vezetnek az ansa kettős kötések hidrogénezéschez. Ezt a hidrogenolízist előnyösen poláros szerves oldószerben, így például rövidszénláncú alkanolban g hajtjuk végre egy hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. Legelőnyösebben abszolút etanolt használunk oldószerként, és 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort alkalmazunk. A reakció lefolyását az irodalomból ismert módon, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás (HPLC) vagy vékonyrétegkromatográfiás (TLC) módszerrel követjük nyomon úgy, hogy szakember szabályozni tudja a specifikus reakciókörülményeket és dönteni tudjon, mikor tekintse a reakciót 15 befejezettnek. A találmány szerinti vegyületek tisztítására alkalmazhatók a szokásos tisztítási eljárások, így az oldószeres extrakció, a megfelelő oldószer hozzáadásával vagy a közeg pH-értékének változtatásával végzett 20 kicsapás vagy kromatográfiás eljárások. A kromatográfiás eljárások közé tartozik a preparatív vékonyrélegkromatográfiás, az oszlopkromatográfiás és a nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszer. 25 A találmány szerinti néhány jellegzetes vegyület fizikai-kémiai adatait és a tisztítási eljárásokat az 1. és 2. táblázatban adjuk meg. Az alábbiakban feltüntetett vegyületek közelebbről olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyeknek 20 képletében R1 jelentése acetilcsoport; kivétel a 3b példa szerinti vegyület, amelyben R' jelentése hidrogénatom. Megjegyzések az 1. táblázathoz: 1. Amennyiben kót mennyiséget adunk meg, a reagenst két részletben adagoltuk a jelzett időpontokban. 2. a) az la példában lefrt savas kezelés; b) a 3a példában Icát savas-bázisos kezelés; c) prcparatfv vékonyrétcgknomatografálás, eluálőszerként diklór-mctilén és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva; a terméket összegyűjtjük, feloldjuk etil-acetát és savas víz keverékében, a szerves fázist elválasztjuk és kis térfogatra besűrítjük; a terméket petrolélerrel csapjuk ki. d) prcparatfv vékonyrétegkromalografiálás, cluálószcrként metii'c vklorid és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva, majd az anyagot a 4. példában leírt módon feldolgozzuk; e) kristályosítás etil-acetátból; f) kicsapás ctil-acctátból pctrolétcrrcl; g) kicsapás metilén-kloridból petroicterrel; h) oszlopkromatografálás Silica Gcl 60-ori (0,06—6,2 mm, gyártja a Merck Co.), eluálőszerként mctilén-klorid és metil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazva. Megjegyzések a 2. táblázathoz: Futtatás Silica Gcl 60 F254 lemezeken (Merck); az oldószert 10 cm-ig futtatjuk. 1. Az elcmanalízis értékei szén-, hidrogén-, nitrogén-, kén- és klórtartalomra az elméleti értékhez képest ±0,4%-on belül vannak. 2. Eluálószcr kloroform és metil-alkohol 9:1 arányú elegye. Ilyen körülmények között a rifamicin-P R(-értéke 0,42. 3. Meghatározása üvcgkapillárisokban. 4. A rifamicin-P mctil-alkoholban a következő 5v,.,< értékeket mutatja (nm): 225, 260, 305, 352,412. 2. táblázat A vegyületre vonatkozó példa száma A vegyület összegképlete 11 Vékonyrétegkromatográfiásan meghatározott Rrérték 2) Olvadáspont (*C; bomlik) 3) Molekulasúly (folyadékkromatográfiásán Ultraibolya spektrum 4) tömeg- (mctil-alkoholban) spektromet- -*max (nm) logfi riásan meghatározva) la C42H„N3OuS 0,36 1b C42H53N30I2S 0,41 le C4gHjgN40,,S 0,38 ld U49H<ioN401|S 0,46 le C45H58 N4013S 0,38 180-184 807,8 228 4,62 (M + H+m/z 308 4,46 808) 432 4,11 198-200 823,9 228 4,62 308 4,47 432 4,08 179-180 899,1 230 sh 242 4,68 308 4,51 430 4,08 171-174 913,1 nem határoztuk meg nem 165,0-167 895,0 határoztuk meg (M-H ' m/z 894)
