196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
17 196 B11 18 anyagként 4 - klór - I - mctil - piridinium - jodidot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 84 : 1 : 15 és 79 : I : 20 térfogatrész közötti összetételű viz-ecctsav-mctanol elegyekel alkalmazunk. Kevés metilénklorid/melanol clegyből éterrel történő kiesapás után 20 %-os kitermeléssel kapjuk a terméket. NMR-speklrum (az A-oldószcrben): 3,4 (d, 1H); 3,7 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,9-7,2 (br, 2H); 8,0-8,5 (br, 2H). 10. példa A 9. példa szerint járunk el, azonban kiindulási anyagként 2 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot alkalmazunk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztításnál eluálószerként 89 : I : 10 térfogatarányú víz-ccetsav-inctanol elegyel alkalmazunk. Kitermelés: 10 %. NMR-spektrum (az F-oldószerben): 3,6 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (d, IH); 4,7 (d, 1H); 5,2 (d, IH); 5,8 (d, 1H); 7,0 (s, IH); 7,05 (t, IH); 7,3 (d, IH); 8,1 (t, IH); 8,3 (d, IH). II. példa A 9. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végeztük el, hogy kiindulási anyagként 1 - benzil - 4 - klór - piridinium - klói idol alkalmaztunk. A rcakcióelegyct a nagynyomású folyadékkromatografálás előtt metanollal és trifiuor-ecetsavval kezeljük, majd bepároljuk. Eluálószerként 69 : I : 30 és 64 ; 1 : 35 térfogatrész közötti összetételű víz-ecetsavmetanol elegyeket alkalmazunk. Kitermelés: 20 %. NMR-spektrum (az F-oldószerben): 3,4 (d, IH); 3.7 (d, IH); 4,0 (s, 3H), 4,4 (br s, 2H); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 7,0 (s, IH); 7,5 (s, 5H); 7,1, 8,3, 8,5 (d,d,d 4H). A kiindulási anyagként felhasznált 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - metoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - trifluoracctátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,24 g cefotaxime és 440 ml foszfát-púder (pH = 6,4) oldatához 2,86 g nátrium-azidot és 1,65 g nátrium-jodidot adunk és a reakcióelcgyet 70 °C-os fürdőbe meritve 4,5 órán át keverjük. Az oldószert a kiválás megindulásáig eltávolítjuk, majd a pH-t 2 n vizes sósavval 2,5 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel, acetonnal és éterrel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A 3 - (azido - metil)- 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - metoxi- imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kvantitatív kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum (az A-oldószerbcn): 3,4 (d, IH); 3.7 (d, IH); 3,86 (s, 3H); 3,95 (d, IH); 4,4 (d, IH); 5,15 (d, IH); 5,78 (d, IH); 6,75 (s, IH). lóg Raney-nikkel és 13 ml metilén-klorid szuszpenziójához 0 °C-on 2,96 g 3 - (azido - metil) - 7 - [2- (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -((Z) - metoxi - imino)- acetamido] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav, 14 ml metanol és 1,13 ml triíluor-ecctsav oldatát adjuk. A gázfejlődés abbamaradása után azclcgyel metanollal hígítjuk és szűrőpapíron leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, 79 : I : 20 térfogata rá nyú víz-ccetsavmctanol eluálószer alkalmazásával tisztítjuk. A termékei foszfor-pentoxid lelett szárítjuk. A 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - metoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - trifiuor - acetátot 45 %-os kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum (az A-oldószcrben): 3,5-4,2 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,15 (d, IH); 5,85 (d, IH); 6,75 (s, IH). 12. példa 3,09 g 7 - [2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -((/.)- 1 - tercier buloxi - karbonil - 1 - metil - cloxi - imino) - acetamido] - 3 - (1 - benzil - 4 - piridinio) - amino - metil - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - bremid és 25 ml anizol jégfürdőbe merített szuszpenziójához keverés közben 30 ml trifiuor-ecetsavat adunk. A keverést szobahőmérsékleten további másfél órán át folytatjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kevés metilén-klorid/melanol clcgybcn felvesszük és a terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot nitrogén alatt szűrjük, szárítjuk, majd oktadecil-szilán oszlopon nagynyomáson folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Az alábbi eluálószereket alkalmazzuk : 1. 70 : 30 térfogalarányú metanol/vizcs ammónium-karbonát puller (pH = 6). 2. Az 1. szerinti eluálószer; sebesség: 4,5 ml/perc. 3. 65 : 35 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát puffer (pH = 7,2); sebesség: 4,5 ml/perc. A 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - 3 - (I - benzil - 4 - piridino) - amino - metil - cef - 3 - em- 4 - karbonsav - bromidot I %-os kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum (az A-oldószerben): 1,4 (s, 6H); 3,45 (d, 2H); 4,3 (d, 2H); 5,05 (d, IH); 5,7 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 6,75 (s, IH); 7,4 (s, 5H); 6,8-7,0 (m, 2H); 8.2 8,4 (m, 2H). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 48 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, I5,8g nátrium-hidrogén-karbonát, 180 ml dioxán és 180 ml víz oldatához, keverés közben 31 ml bisz - (o - tercier butil - szénsav) - anhidrid 90 ml dioxánnal képezett oldalát adjuk és a keverést 90 órán ál folytatjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet és etil-acetátol adunk, majd a pH-t 2-re állítjuk be. Az elegyet szűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - (tercier butoxi - karbonil -amino) - cef- 3 - cm - 4 - karbonsav NMR spektruma az. A-oldószcrben: 1,4 (s, 9H); 3,55 (d, 2H); 3,9 (d, IH); 4,45 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,45 (d, IH). 12 g, az előző bekezdés szerint előállított 3 - (azido- metil) - származék 400 ml etil-acetát és 5,2 ml trifluor-ecetsav oldatát 9 g 10 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 30 órán át hidrogénezzük. A szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
