196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

69

196 811

70

15. A kiindulási anyag előállítása során a 13. lábjegyzetben leírt oxidáció előtt a kvaterner bromidot az alábbi általános eljárással alakítjuk tetrafluoroboráttá: 2 millimól bromidot 20 ml vízben vagy 1 : I lérfogalarányú metanol-víz elegyben oldunk és mágneses keverővei való keverés közben 2 millimól ezüst-tetrafluoroborát 5 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A sárga csapadékot diatomaföldön való átszüréssel eltávolítjuk, vízben vagy megfelelő metanol-víz elegyben (100 ml) szuszpendáljuk, majd szűréssel ismét eltávolítjuk. A szürletet egyesítjük, az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. Gumiszerű tetrafluoroborátot kapunk. A vízoldható vegyületeket fagyasztvaszárítjuk.

16. Kiindulási anyagként 1 - (2,4 - dinitro - benzil)- 4 - metánszulfinil - piridinium - tetrafluoroborát és a megfelelő 4 - metánszulfonil - vegyület 3 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk.

17. Az oxidált kvaterner vegyületet a 3 - (amino - metil) - cefém - vegyület 3 : 1 térfogatarányú acetonitril /dimetil - formamid eleggyel képezett szuszpenziójához adjuk és vízzel mossuk.

18. NMR az A-oldószcrbcn: 1,43 (s, 311); 1,45 (s, 3H); 3,55 (q, 211); 4,34 (q, 2H); 5,18 (d, ! H); 5,85 (d, 1H); 5,89 (s, 2H); 6,74 (s. 1H); 7,05 (dd, IH); 7,2 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,17 (dd, 1H); 8,37 (dd, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,85 (d, 1H).

19. Az oxidációt a 23-52. példa 58. lábjegyzetében leírt módon végezzük el és ily módon jutunk a 4 - metánszulfonil - 1 - (4 - nitro - benzil) - piridinium - klorid kiindulási anyaghoz.

20. NMR az A-oldószerben: 3,1-3,7 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,1-4,5 (q, 2H); 5,01 (d, 1H); 5,5 (s, 2H); 5,8 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-7,8 (m, 4H); 8,1-8,5 (m, 4H).

21. Kiindulási anyagként 4 - metánszulfinil - 1 - (3

- metil - 2 - nitro - benzil) - piridinium - kloridot alkalmazunk.

22. NMR az A-oldószer + HÓD elegyében: 1,4 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,38 (q, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,0 (d, 1H); 5,1-5,8 (homályos); 6,74 (s, 1H);

6,88 (dd, 1H); 7,1-7,55 (m, 4H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H).

23. Kiindulási anyagként 4 - mctánszullinil - 1 - (5

- metil - 2 - nilro) - piridinium -kloridot alkalmazunk.

24. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 4,32 (q, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 5,83 (d, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,99 (dd, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H);

8,05-8,15 (m, 2H); 8,3 (d, 1H).

25. Az 1 - (2 - hidroxi - 5 - nitro - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - klorid kiindulási anyagot dimetil-formamid és víz 1 :2 térfogatarányú elegyéhez adjuk.

26. A terméket ecetsavas kicsapással közvetlenül nyerjük NMR az A-oldószcrbcn: 1,43 (s, 3H); 1,45(s, 3H); 3,42 (q, 2H); 4,27 (q, 2H); 5,04 (d, 1H); 5,29 (s, 2H); 5,7 (d, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,23 (dd, 1H); 7,9-8,4 (m, 4H).

27. Kiindulási anyagként 1 - (2 - fluor - 4 - nitro - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - tetrafluoroborátot alkalmazunk.

28. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 311); 3.4 (q, 211); 4,3 (q, 2H); 5,02 (d, IH); 5,55 (s, 2H); 5,7 (d, IH); 6,72 (s, 1H); 6,95 (dd, IH); 7,37 (dd, IH); 7,6 (t, IH); 8,06-8,2 (m, 3H); 8,33 (d, IH).

29. Kiindulási anyagként 1 - (2 - etoxikarbonil - 4- nitro - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - tclrafluoroborátot alkalmazunk.

30. NMR az A-oldószcrbcn: 1,33 (t, 311); 1,42 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 3,44 (q, 2H); 4,33 (q, 2H); 4.37 (q, 2H); 5,05 (d, IH); 5,72 (d, IH); 5,81 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 6,98 (dd, IH); 7,25 (d, IH); 7,35 (dd, IH); 8,08 (d, IH); 8,28 (d, IH); 8,38 (dd, IH); 8,66 (d, IH).

31. Kiindulási anyagként 1 - (4 -fluor - 2 - nitro - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - tetrailuoroborátot alkalmazunk.

32. NMR az A-oldószerben: 1,41 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 3,5 (q, 2H); 4,33 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 5,84 (d, IH): 6,74(s, IH); 7,0 (dd, IH); 7,1 (m, IH); 7,2(dd, !H);7,62(m, IH);8,0-8,14(m,2H);8,3 (d, IH).

33. NMR az A-oidószerben: 3,4 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,34 (q, 2H;; 5,02 (d, IH); 5,63 (d, IH); 5,67 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 6.96 (dd, IH); 7,19 (dd, IH); 7,45 (dd, IH); 7,65 (ddd, IH); 8,05-8,13 (m, 2H); 8,27 (dd, IH).

34. Kiindulási anyagként I - (4 - bróm - 2 - fluor - benzil) - 4 - metánszulfinil - piridinium - letralluoroborálot alkalmazunk.

35. NMR az A-oldószerben: 1,43 (s. 6H); 3,37 (q, 2H); 4,29 (q, 2H); 5,0 (d, IH); 5,35 (s, 2H); 5,67 (d, IH); 6,71 (s, IH); 6,91 (dd, IH); 7,2-7,6 (m, 4H);8,07 (d, IH); 8,27 (d, IH).

36. NMR az A-oldószerbcn: 3,36 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,32 (q, 2H); 4,99 (d, IH); 5,38 (s, 2H); 5,63 (d, IH); 6,73 (s, IH); 6,94 (brd, IH); 7,3-7,8 (m, 4H);

8,08 (d, IH); 8,3 (d, IH).

37. Kiindulási anyagként 1 - (2,4 - diklór - benzil)- 4 - metánszulfinil - piridinium - kloridot alkalmazunk.

38. NMR az A-oldószcrbcn: 1,47 (s, 3H); 1,49 (s, 3H); 3,4 (q, 2H); 4,31 (q, 2H); 5,03 (d, IH); 5,41 (s, 2H); 5,7 (d, IH); 6,73 (s, IH); 6,95 \dd, IH); 7,28-7,48 (m, 3H); 7,67 (d, IH); 8,07 (dd, IH); 8,26 (dd, IH).

39. NMR az A-oldószcrbcn: 3,37 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,33 (q, 2H); 4,99 (d, IH); 5,43 (s, 2H); 5,61 (d, IH); 6,74 (s, IH); 6,95 (dd, IH); 7,33 (d, IH); 7,43 (dd, IH); 7,48 (dd, IH); 7,67 (d, IH); 8,07 (dd, IH);

8,27 (dd, IH).

40. Kiindulási anyagként 4 - klór - 1 - (4 - ciano - benzil) - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk.

41. NMR az A-oldószerben: 1,4 (ss, 6H); 3,3-3,7 (q, 211);4,1 4,45 (q, 2H); 5,1 (d, IH); 5,4(s, 211); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, 1H); 6,95-7,05 (d, IH); 7,05-7,2 (m, IH); 7,55 (d, 2H); 8,9 (d, 2H); 8,2 (d, IH); 8,45 (d, IH).

42. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 g 4 - ciano - benzil - bromid és 15 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az elegyet jégre öntjük és kétszer 50 ml etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extráktumokat 25 ml vízzel, 25 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal és 25 ml nátrium-k lórid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér por alakjában 170 °C-on bomlás közben olvadó 1 - (bróm- metil) - 4 - karbamoil - benzolt kapunk, Fbből a vegyülctből a 104-116. példa 25. lábjegyzetében leírt általános eljárással állítunk elő 1 - (4 - karbamoil - benzil) - 4 - klór - piridinium - bromidot.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

85

36