196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
51 196 811 52 NMR CDCIj-ban: 5,3 (s, 2H); 6,3 (d, 2H); 7,6 (m, 4H); 8,25 (d, 2H). 18. NMR az A-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,5 (q, 2H); 4,35 (q, 2H); 5,1 (d, !H): 5,5 (s. 2H); 5,75 (d, 211); 6,7 (s. 111); 6,8 7.2 (m. 211); 7,55 (d, 211); 8,2 (d, 4H). 19. A reakciót vizes közegben 18 órán át végezzük. 20. NMR az A-oldószerben: 3,45 (q, 2H); 3,7 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 4,25 (q, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,2 (s, 2H); 5,7 (d, 1H); 6,7 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 8H). 21. NMR az A-oldószerben: 1,3 (t, 3H); 3,4 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (q, q, 4H); 5,05 (d, 1H); 5,4 (s, 2H); 5,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,5 (m, 8H). 22. A reakcióidő 18 óra. 23. A tisztítást CHP20 gyantán történő kromatografálással és 7 : 3 térfogatarányú víz-acetonitril elegygyel végzett eluálással hajtjuk végre. 24. NMR az A-olclószcrbcn: 3,45 (q, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,3 (q, 2H); 5,05- 5,2 (d, s, 3H); 3,7 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8-8,4 (m, 8H). 25. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - piridint éterben I - metoxi - 2 - (klór- metoxi) - etánnal rcagáltatunk. A kapott 4 - klór - 1 - (2 - metoxi - etoxi) - melil - piridinium - bromid NMR-spcktruma D20-ban: 3,4 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 6,0 (s, 2H); 8,25 (d, 2H); 9,05 (d, 2H). 26. A termeket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadecil - szilán oszlopon 35 : 64 : 1 térfogatarányú metanol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 27. NMR az A-oldószcrbcn: 1,44 (hr s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4-3,68 (m,6H);4,36(q,2H); 5,16(d, IH); 5,47 (s, 2H); 5,86 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 8,28 (q, 2H). 28. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szilán oszlopon 20 : 79 : I térfogalarányú metanol-viz-ccetsav eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 29. NMR a C-oldószerben: 3,1 (s, 3H); 3,4 (m, 6H); 3,75 (s, 3H); 4,22 (br s, 2H); 5,0 (d, 1H); 5,17 (d, 2H); 5,6 (d, 1H); 6,3 (d, 2H); 6,66 (s, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,8 (d, 2H). /16-120. példa 0,5 inillimól 3 - (amino - melil) - 7 - [2 - (2 - aniino- tiazol) - 4 - il] - 2 - [(Z) - metoxi - imino - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, 3 ml víz és 1 ml acetonitril szuszpenziójához keverés közben 1,5 millimól nátrium - hidrogén - karbonátot adunk. A képződő átlátszó oldathoz 0,5 millimól 1 - bróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborátot adunk. A reakcióelegyhez félóra múlva 1,5 millimól ecetsavat adunk és a terméket HP20 oszlopon történő kromatografálással, acetonitril-víz elegyekkel végzett gradiens eluálással izoláljuk. Az általános eljárás szerint a megfelelő halogén- izokinolinium - származékok felhasználásával az alábbi (CXXIV) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: Lábjegyzetek 1 A reakciót vízben végezzük el. 2. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy I - bróm - izo - kinolint melden - kloridos közegben trimetil - oxonium - letralluoroborátlal rcagáltatunk. A kapott 1 - bróm - 2 - metil - izo - kinolinium - tetrafluoroborát 162 ”C-on olvad. 3. NMR az A-oldószerben: 1,45 (s, 6H); 3,7 (s, 2H); 4,0(s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (d, lH);5,8(d, 1H); 6.7 (s, IH); 7,3 (d, 111); 7,4 8,0 (m, 4H); 8,35 (d, 1H). 4. NMR az A-oldószerben: 3,7 (s, 2H); 3,85 (s, 3H), 4,0 (s, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,1 (d, 2H); 5,8 (d, 1H); 6.7 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6-8,0 (m, 4H); 8,4 (d, IH). 15 „ 5' A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy I - bróm - izo - kinolint bróm - hidrogénsavval reagáltatunk, majd a kapott 1,4 - dibróm - izokinolint (op. 95-96 °C) mctilén-kloridban trimetil - oxonium- tctrafluoroboráttal hozzuk reakcióba. A kapott 1,4 2q - dibróm - 2 - metil - izokinolinium - tetrafluoroborát NMR - spektruma az A-oldószerben: 3,5 (s, 3H); 7,2-8,4 (m, 5H). 6. NMR az A-oldószcrbcn: 1,45 (s, 611); 3,7 (s, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,75 (s. IH); 7,7 8,5 (m, 5H). 7. NMR az A-oldószerben: 3,7 (s, IH); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,85 (d, 2H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,75 (s, IH); 7,7-8,5 (m, 5H). 8. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1 - bróm - izo - kinolint tömény kénsavban 0 °C-on kálium - nitráttal rcagáltatunk. A rcakcióelcgyet vízzel, nátrium - hidrogén - karbonáttal és etilacetáttal dolgozzuk fel. A kapott 1 - bróm - 5 - nitro- izokinolint (op.: 187-188 °C) metilén-kloridban trimetil - oxonium - tetra - fluoroboráttal reagállatjuk és közvetlenül felhasználjuk. Szennyezett 1 - bróm - 2 - metil - 5 - nilro - izokinolinium - tetrafluoroborátot kapunk. NMR az A-oldószerben: 3,5 (s, 3H); 7,7-8,7 (m, 40 9. NMR az A-oldószerben: 1,45 (m, 6H); 3,7 (s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,83 (q, 2H); 5,15 (d, IH); 5,82 (d, IH); 6,73 (s, IH); 7,7-8,7 (m, 5H). 121 125. példa 45 240 mg (0,5 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, 200 pl (1,4 millimól) trictil-amin és 10 ml 50 clanol szuszpenziójához keverés közben 160 mg (0,5 millimól) 1 - metil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodidot adunk. Az oldatot másfél óra múlva vákuumban szárazrapároljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk és az oldatot fölös mennyiségű 5 térfogat %-os 55 vizes ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet Diaion HP20 oszlopra visszük Tel és a terméket metanollal gradiens szerint cluáljuk. Az általános módszer szerint a megfelelő Példa száma _RU--R62 Kitermelés, % Lábjegyzetek f 116. —C(CH3)2COOH II 15 1, 2, 3 117. —CH3 H 58 4 118. —C(CH3)2COOH 4-Br 28 5, 6 119.-ch3 4-Br 52 7 120. —C(CH3)2COOH í-N02 24 8,9 27 27
