196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
41 196 811 42 hen 50 ml trilluor-ecctsiivlu»/adunk vízfürdőn történő hűtés közben. Az oldószert 30 perc múlva ledcszlilláljuk és a maradékot négy ízben éterrel eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel alaposan mossuk, magas vákuumban kálium-karbonát felett szárítjuk. 17,2 g 7 - amino - 3 - [(1 - melil - piridinio) - amino - metil] - ccf - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk, 1,76 mól trifluor - ecetsavval képezett részleges só alakjában. NMR az A-oldószerben: 3,5 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,4 (d, 2H); 5,1 (dd, 2H); 6,9 (d, 2H); 8,1 (dd, 2H). 81-82. példa A 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származékot 4 - klór - 1 - metil - piridinium-jodiddal reagáltatjuk. Az alábbi (CV) általános képlctű vcgyülctckct állítjuk elő: Példa száma-R59 Kitermelés,, ... , , % Lábjegyzetek 81. (VII) 78 1,2,3 82. (Vili) 6 4, 5, 6 Lábjegyzetek 1. Az eljárást dimetil-formamidban, 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, 3,5 órán át végezzük el. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy ecetsavat adunk hozzá és a terméket HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 40 : 60 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz clegyekkel végzett eluálássai tisztítjuk. 2. NMR a B-oldószcrbcn: 1,08 (t, 3H); 3,2 3,8 (in, 6H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 6,85-7,15 (m, 2H); 8,0-8,4 (m, 2H). 3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,8 g D - ( ) - 2 -1(4 - etil - 2,3 - dioxo - piperazin- 1 - il) - karbonil - amino] - 2 - (4 - hidroxi - fenil) - ecetsav, 1,6 ml acetonitril és 8,0 ml dimetil-acetamid oldatához nitrogén-atmoszférában 342 pl klór - hangyasav - triklór - metil - észter és 1 ml acetonitril elegyét csepegtetjük, 15 perc alatt, -20°C-on. 1 óra elteltével 1,4 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3- em - 4 - karbonsav - hidroklorid, 6 ml dimetil-acetamid és 305 pl triklór-mctil-szilán oldatát csepegtetjük 10 perc alatt -20°C-on hozzá. A reakcióelegyet 90 percen át - 20 °C-on állni hagyjuk, majd vákuumban 30 'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 1,2 g nátrium-hidrogén-karbonát 14 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd I óra múlva további mennyiségű vizet adunk hozzá és az clegyct jéggel lehűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 15 : 85 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálássai tisztítjuk. A kapott 7 - (acil - amino) - 3 - (azido - metil) - cefalosporin - származék NMR-spektruma az A-oldószerben: 1,08 (t. 311); 3,2 4,02 (m, 611); 3.78 (d, III); 4,44 (d, 111); 4,94 (d, 1H); 5,48 (d, IH);5,62 (d, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 9,7 (d, 1H). 150 mg fenti 3 - (azido - metil) - származékot 15 ml metanolban 175 pl 2 n vizes sósav és 50 mg 10 súly %os pnlládium-csontszcn katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 atmoszféra nyomáson hidrogénezünk. Az eiegyhez 5 óra elteltével további 50 mg katalizátort adunk. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet diatomaföldön átszűrjük és a szűrlelet bepároljuk. A maradékot HP20 gyantán történő kromatografálássa! és 0 : 100 és 20 : 80 térfogatarány közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálássai tisztítjuk. A 7 - (acil - amino) - 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származékot hidrokloridja alakjában kapjuk. NMR az F-oldószerben: 1,08 (t, 3H); 3,1-4,08 (m, 8H); 5.0 (d, !H);5,54(m, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,25 (d. 2H). 4. Az eljárást 1 : 3 térfogatarányú víz-dimetilformamid elegyben, 4,5 ekvivalens nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében szobahőmérsékleten 75 percen át végezzük. Ezután további 1 ekvivalens nátrium - hidrogén - karbonátot adunk hozzá és a reakcióelegyet 45 perc múlva szárazrapároljuk. A terméket rnetanolos oldatból éter hozzáadásával kicsapjuk, majd nagynyomású folyadékkromatográfiás úton okladccil-szilán oszlopon 15 : 84 : I térfogatarányú metunol-víz-ecetsav eleggyel végzett eluálássai továbbtisztítjuk. 5. NMR a B-oldószerben: 3,45 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4.32 (m, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,73 (br s, IH) 5,77 (d, IH); 6,74 (d, 2H); 6,86 7,14(m, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,97-8,4 (m, 2H). 6. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 475 mg 3,5 - dihidroxi - 6 - karboxi - 1, 2, 4 - triazin 30 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés közben nitrogén-atmoszférában -15°C-on 0,45 ml trietil-amint, majd 0,41 ml klór-hangyasavizobulilésztcrt adunk. A hőmérsékletet 1 órán át ~ 15 °C-on tartjuk, majd az clegyct 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot ismét — 15 °C-ra hűtjük és 1,22 g 3 - (azido - metil) - 7 - [D- 2 - amino - 2 - (4 - hidroxi - fenil) - acetamido] - cef- 3 - em - 4 - karbonsav, 0,42 ml trietil - amin és 15 ml víz oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át — 15°C-on, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldatot bepároljuk. A maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással és 0 : 100 és 50 : 50 térfogatrész közötti összetételű metanol-víz elegyekkel végzett eluálássai tisztítjuk. A bisz-trietilamin só NMR-spektruma a B-oldószerben: 1,2 (t, 6H); 3,12 (q,4H); 3,53 (m, 2H); 3,89 (d, lH);4,42(d, 1H); 5,08 (d, IH); 5,6-5,9 (m, 2H); 6,74 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 9,46 (m, IH). 373 mg 3 - (azido - metil) - származék, 10 ml metanol és 0,25 ml 6 n vizes sósav oldatát szobahőmérsékleten 4 atmoszféra nyomáson 180 mg 10 súly%-os palládium-csonlszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. 3 óra elteltével további 90 mg katalizátort adunk hozzá. Az elegyet 2 óra múlva diatomaföldön leszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot HP20 gyantán történő kromatografálással vizes eluálássai tisztítjuk. NMR a B-oldószerben: 3,55 (m, 2H); 3,72 (m, 2H); 5,02 (d, IH); 5,71 (m, IH); 5,76 (d, IH); 6,74 (d, 2H); 7,23 (d, 2H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
