196810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis penicillin származék hidrát előállítására
5 196 810 6 d érték Relatív intenzitás* d érték Realatív intenzitás* 2,86 nagyon gyenge 2,81 nagyon gyenge 2,65 nagyon gyenge 2,60 nagyon gyenge 2,40 gyenge * A relatív intenzitásokat összehasonlító standardok vonalintcnzirásaival történő összehasonlítás alapján kaptuk. 2. példa lü g N1 - mctil - D - aszparagini! - amoxicillin! (amorf, kristályvíz-mentes) 500 ml vízben okiunk. Az oldat pH értéke 4,3. AZ oldatot csökkentett nyomáson 250 g-ra pároljuk be, majd 250 g etanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűrjük és megszárítjuk. 5 g fehér, kristályos N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrátot kapunk, amelynek víztartalma Karl Fischer módszerrel meghatározva 10,74 % (ez 3 mólnak felel meg). A termék tartalmi értéke: 99,3 % (HPLC) [<xß° = + 179,3 *(c=l, víz). 3. példa 22,2 g kristályvíz-mentes, amorf N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillinhez 70 ml vizet, majd cseppenként 5,4 ml 20 %-os vizes nátrium - hidroxid - oldatot adunk, míg az amorf vegyület oldatba megy. Az oldatot aktív csontszénnel derítjük, szűrjük és a szűrlet pH-ját 20 %-os vizes sósav-oldattal 3,5-re állítjuk be (körülbelül 5,5 ml). A kivált csapadékot leszűrjük és megszántjuk. 17 g fehér, kristályos N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrátot kapunk, amelynek víztartalma Karl Fischer módszerrel meghatározva 10,21 % (3 mól kristályvíznek felel meg). A termék tartalmi értéke: 99,7 % (HPLC) [aß0 = + 179,9 °(c=l, víz). 4. példa 20,5 g tio-benzamidot 290 ml etanolban oldunk és az oldathoz 32,21 g (2S,5R,6R) - 6 - {(2R) - [(2R) - 2 - (o - nitro - fcnil - szulfcnil) - amino - 3 - (N - metil- karbamoil) - propionamido] - 2 - (p - hidroxi - fcnil)- acetamido} - 3,3 - dimetil - 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo [3.2.0] heptán - 2 - karbonsav - trihidrátot adunk. Az elegyet 10-20 °C közötti hőmérsékleten 17 órán át keverjük, míg az aminocsoportot védő o - nitro - fenil - szulfcnil - csoport lehasad. A kivált N4- metil - D - aszparaginil - amoxicillint leszűrjük, megszárítjuk, majd 3 g aktív csontszén 50 ml vízzel készült szuszpenziójához adjuk. A szuszpenzió pH érteket I %-os vizes sósavval 5,5-re állítjuk be (körülbelül 3 ml), majd szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szür- 20 letet csökkentett nyomáson 40 tömeg % N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin tartalomig besűrítjük. A betöményítelt oldatot 1 órán át 30 'C-on keverjük, majd 5 °C-ra hütjük. A kapott csapadékot leszűrjük és megszán'tjük. 12,5 g fehér, kristályos N4 - metil - 25 D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrátot kapunk, amelynek víztartalma Karl Fischer módszerrel meghatározva 10,1 % (3 mól kristályviz). A termék tartalmi értéke 99,7 % (HPLC). [aß°= +180,0 °(c=l, víz). 30 5. példa 35 10 g kristályvíz-mentes, amorf N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillint 50 °C-on feloldunk 100 ml 25 %-os vizes etilalkoholban (az oldat pH-értéke 4,5). Az oldatot 5 °C hőmérsékletre hütjük, a kivált csapa- 4C dékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, így 8,1 g N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrátot kapunk fehér színű, kristályos anyag alakjában, amelynek víztartalma Karl Fischer módszerrel meghatározva 10,8 % (ez 3 mólnak felel meg). 4f A tennék tartalmi értéke: 99,2 % (HPLC) [ű]d° = + 179,1 0 (c = 1,0, víz). 50 6. példa 55 10 g kristályvíz-mentes, amorf N4 - metil - D -aszparaginil - amoxicillint 45 °C-on feloldunk 100 ml 75 %-os vizes ucctonban (az oldat pH-értéke 4,5). Az oldatot 5 °C hőmérsékletre hütjük, a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk, így 7,6 g 00 N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrátot kapunk fehér színű, kristályos anyag alakjában, amelynek víztartalma Karl Fischer módszerrel meghatározva 11,2 % (ez 3 mólnak felel meg). A termék tartalmi értéke: 99,8 % (HPLC) 65 [aß0 = + 180,0 ' (c = 1,0 víz). 4
