196810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabilis penicillin származék hidrát előállítására
1 196 810 2 A találmány stabilis (1) kcpletü penicillin - származék - hidráira, valamint annak előállítási eljárására vonatkozik. A kérdéses vegyidet a (2S,5R,6R) - 6 - {(2R) - 2' - [(2R) - 2" - amino - 3" - (N - mclil - karbamoil) - propionamido} - 2' - (p - hidroxi - fend)- acetamido} - 3,3 - dimetil - 7 - oxo - 4 - íia - 1 - azabiciklo [3.2.0] - heptán - 2 - karbonsav - trihidrát (a továbbiakban N4 - mctil - D - aszparaginil - amoxicillin). Az N4 - metil - l) - aszparaginil - amoxicillin mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negativ mikrobákkal szemben erős hatást mutat, tehát kemoterápiás szerként alkalmazható. A 4,053,609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillint a következő módokon állíthatjuk elő: (i) 6 - amino - penicillánsavnak D - 2 - [D - 2 - amino- 3 - (N - metil - karbamoil) - propionamido] - 2 - (p- hidroxi - fend - ecetsav) - val történő kondenzációjával, vagy (ii) amoxicillinnck I) - 2 - amino - 3 - (N - metil - karbamoil) - propionsavval történő kondenzációjával. A 4,313,875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillint tiszta, de amorf, kristályvíz-mentes formában úgy állíthatjuk elő, hogy a nyers N4 - metil- D - aszparaginil - amoxicillin vizes oldatát nem poláros makropórusos adszorpciós gyantával érintkeztetjük, majd az adszorbeált anyagot eiuáljuk, és a kivont terméket tartalmazó eluátumot liofolizátjuk. Az így kapott kristályvíz-mentes amorf N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin azonban levegőn nedvességet vesz fel, azaz csak akkor stabilis, ha nedvességtől és fénytől védve tároljuk. Azt találtuk, hogy az N4 - metil - D - aszparaginil- amoxicillint kristályos trihidrát formájában is elő lehet állítani. Az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - új trihidrátja kristályos szerkezete és stabilitása tekintetében felülmúlja a kristályvíz-mentes vegyületet. A kristályszerkezet jól definiált és a tárolási stabilitása tekintetében felülmúlja a kristályvíz-mentes vegyületet. A kristályszerkezet jól definiált és a tárolási stabilitás olyan jó, hogy az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrát gyógyászati használati értéke kitűnő. A találmány szerinti eljárás értelmében az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin - tri hiti rátot úgy állítjuk elő, hogy az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin vagy sója oldatának pH értékét vizes közegben 3 — 6 közöttire állítjuk be, és a trihidrátot kikristályositjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként akár a 4,053,609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerrel előállított nyers termék, akár a 4,313,875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon nyert kristályvíz-mentes amorf N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin alkalmazható. Ha az N4 - mctil - D - aszparaginil - amoxicillin valamely sójából indulunk ki, akkor ilyen célra főként a következő sók jöhetnek számításba: alkálifém-sók (például nátriumvagy kálium-só), alkáli - földfém - sók (például kalcium- vagy magnézium-só), aminosavakkal (például L-lizin, L-arginin, L-hisztidin vagy L-ornitin) alkotott sók, vagy szerves bázisokkal (például trietil-aminnal, tributil-aminnal vagy N - mctil - morfolinnal) alkotott sók. Az alkalmazott vizes közeg víz és kevés szénatomos alkanol (például metanol, elanol vagy propanol) elegye, víz és kevés szénatomos alifás keton (például aceton, metil - etil - keton) elegye, vagy a víz önmagában lehet. Ipari szempontból a víz a legelőnyösebb közeg. A találmány szerinti eljárás értelmében a kiindulási N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin vagy sója vizes közeges oldatát 3-6, előnyösen 3,5-5,5 pH értékre állítjuk be. Ha N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillinböl (és nem sójából) indulunk ki, akkor a pH beállítást a vegyület oldatához sav vagy bázis hozzáadásával végezhetjük. Ha N4 - metil - D - aszpaniginil - amoxicillin sójából indulunk ki, akkor a só oldatához savat adunk a pH beállítás céljából. A pH beállítására alkalmas savak például az ásványi savak (sósav, kénsav, stb.) és a szerves savak (például citromsav). A pH beállítására alkalmas bázisok például az. alkálifém hidroxidok (nátrium vagy kálium-hidroxid). Miután az N4 - mctil - D aszparaginil - amoxicillin vagy sója oldatát az előírt pH értékre beállítottuk, termék trihidrátjának sója az oldatból kikristályoso- , dik. A kristályosodást előnyösen hűtéssel, vagy az oldat besűrítésével, illetve vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával segíthetjük elő, alkalmazható azonban ezeknek a módszereknek a kombinációja is. Ha a kristályosítást hűtéssel segítjük elő, akkor az előzetesen 30-70 °C-ra melegített oldatot előnyösen 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ha a kristályosítást az oldat besűrítésével végezzük, akkor az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin vagy sója oldatát 10 — 45 tömeg %-osra, előnyösen 30 — 40 tömeg %-osra töményítjük be. Végül, ha a kristályosítást vízzel elegyedő szerves oldószer hozzáadásával segítjük elő, akkor ezt az oldószert szakaszosan vagy folyamatosan adhatjuk hozzá az N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillin vagy sója oldatához. Alkalmas vízzel elegyedő szerves oldószerek a kevés szénatomos alkanolok (például metanol, etanol vagy propanol) és a kevés szénalomos alifás ketonok (például aceton vagy metil - etil - keton). A kivált trihidrátot önmagában ismert módszerekkel, például szűréssel vagy centrifugálással különítjük el az oldatból. Mint már említettük, a találmány szerinti N4 - D - aszparaginil - amoxicillin - trihidrát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson nehezen vesz fc! nedvességet, s következésképpen jól tárolható, stabil vegyület. Ilyen vonatkozásban feltétlenül felülmúlja a kristályvíz-mentes, amorf vegyületet, azaz jobb gyógyszer-alapanyag. A találmány szerinti trihidrát könnyen kezelhető alapanyag azért is, mert ömlesztett állapotban kisebb sűrűségű és elektromosan kevésbé töltődik fel, mint az ismert kristályvíz-mentes amorf vegyület. Az új vegyület további előnye, hogy jó kristályosodó képessége következtében üzemi méretben is könnyen előállítható. A vegyület stabilitását a következő kísérlet igazolja. Mind a jelen találmány szerinti kristályos N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillint (I), mind a 4,313,875 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított kristályvíz-mentes amorf N4 - metil - D - aszparaginil - amoxicillint (2) 5, 10, 15 és 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
