196809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxo-4-tia-1-azobiciklo[3.2.0]hept- 2- én-származékok előállítására
1 196 809 2 A találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - származékok — ebben a képletben R jelentése nitro - fcnil - (1-4 szenatomos) - alkil - csoport; R3 jelentése a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódó benzotriazolil - oxi - karbonil - csoport előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek előnyös kiindulási anyagok a baktériumellenes, béta - laktamáz - gátló, illetőleg béta - laktamáz - inaktiváló hatású (I) általános képletű 7 - oxo - 4 - tia - 1 - azabiciklo[3,2,0]hept - 2 - én - azármazékok — ebben a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — előállítására a (II) általános képletű vegyületek R1 — NH2 általános képletű aminokkal - ahol R1 a fent megadott jelentésű - való reagáltatása útján. (Ez utóbbi eljárást a 194 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunkban ismertetjük.) A fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vcgyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, és a karboxilcsoport a fenilgyűrű 3- vagy 4-helyzetéhez kapcsolódik — a benzotriazol reakcióképes származékával, előnyösen 1 - 1 hidroxi - benzotriazollal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás (V) általános képletű kiindulási vcgyületcinek előállítását és további feldolgozását általános vonalakban a B. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R és R3 jelentése egyezik a fent megadottal, R13 a hidroxilcsoportot védő csoportot, előnyösen tetrahidropiranil-, 2 - metoxi - prop - 2 - il- vagy trialkil-, különösen trimetil-, trietilvagy tere - butil - dimetil - szilil - csoportot, R14 és R15 fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R23 pedig a karboxilcsoportot védő csoportot, előnyösen trialkil-szilil- vagy tere - butil - difenil - szilil - csoportot képvisel. A (VI) általános képletű vegyületet úgy alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületté, hogy bázis jelenlétében egy (XVI) általános képletű vcgyülettcl reagáltatjuk, ahol R23 jelentése a fenti, majd a reakcióterméket egy olyan aktivált karbonsavszármazékkal reagáltatjuk, amely tartalmazza az R15 csoportot, ilyen vegyüld például a (XI) általános képletű acilhalogcnid. A (VI) általános képletű vegyületnek a (XVI) általános képletű vegyülettel való reakciójához előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pK„ értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyületét, amely például lítium - diizopropil - amid, lítium - hexametil - diszilazid, lítium - 2,2,6,6 - tetrametil - piperidid, lítium - ciklohexíl - izopropil - amid és nátriumamid. A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például egy oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmcrséklcl többnyire — 120 és + 30 °C, előnyösen -78 és -20"C között van. Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5 —2,5 mól a (VI) általános képletű vegyüld minden móljára. A (XVI) általános képletű vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képlctü vegyüld minden móljára. A reagáltatást a következőképpen vitelezhetjük ki: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (XVI) általános képletü vegyüld oldatához, keverés közben. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (XVI) általános képletű vegyüld oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy másmilyen oldószerrel. A (VI) és (XVI) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A rcakcióhőmérséklct általában —40 és +40°C között van, és a (IX) általános képletű vegyületet azon a hőmérsékletén adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (XVI) általános képletű vegyület közötti reakció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a rcakcióclcgyct feldolgozzuk. A (XII) általános képletben R23 jelentése egy karboxilcsoportot védő csoport. Előnyösen olyan karboxilcsoportot védő csoportot használunk, amely hasonló körülmények között eltávolítható, mint az R13 hidroxilcsoportot védő csoport, azaz célszerűen savas közegben. R23 jelentése előnyösen szililcsoport, mint amilyent például az R13 szubsztituensre vonatkozólag fentebb leírtunk, különösen difenil - (tercier - butil) - szili - csoport. A (XII) általános képletű vegyületet tehát egyetlen lépésben átalakíthatjuk a (XIII) általános képletű vegyületté a két védőcsoport — Rl3 és R23 — eltávolításával. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet ezután klórozzuk olyan reagens alkalmazásával, amely képes egy szén-kén kötés elhasítására és egy klóratom bevitelére. Erre alkalmas reagensek a szakember számára ismertek, ilyen például a molekuláris klór, a szulfurilklorid, a tercier - butil - hipoklorit és a cianogénklorid. A reagáltatást általában -60 és +20°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, olyan oldószerben vagy higítószerben, amely nemprotikus és az alkalmazott reakciókörülmények között közömbös. Alkalmas oldószer vagy higítószer például a dioxán, benzol, kloroform vagy diklór-metán. Két vagy több oldószer clcgyét is alkalmazhatjuk. Például a következő halogénező rendszereket használhatjuk: klór kloroformban, klór benzolban cs tercier - butil - hipoklorit benzolban. Az utóbbi két esetben a hőmérséklet előnyösen 5-20°C, általában 5-10°C között van. A (XIII) általános képletű vegyület minden móljára általában 1-2 mól klórt használunk [v.ö. S. Kukolja, J. Amer. Chem. Soc,, 93. 6267 (1971); P. C. Cherry, C. E. Newall és N. S. Watson, J. C. S. Chem. Comm., 1979,663], A kapott (XIV) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében lefolytatott gyürüzárás útján alakítjuk át az (V) általános képletű vegyületté. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például ammónia, alkálifém, különösen nátrium- vagy kálium-karbonát, -hidrogén-karbonát vagy -hidroxid; primer amin, így melil-aniin, etil-amin, anilin vagy benzil-amin; alkáüfém-alkoholát, például nátrium-metilát; vagy heterociklusos bázis, például olyan, amelynek pK. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
