196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására

11

196 807

12

oldhatóságának és stabilitásának, csakúgy, mint az adagolás mértéke. Orális tabletták esetében az általában használt vivőanyagok közé tartoznak a laktóz, nátrium-citrát és a foszforsav sói. Különféle szétesést elősegítőket is használunk mint például a keményítő; csúsztatószereket, mint például a magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát vagy talkum. Kapszula alakban való orális alkalmazásra hasznos hígítóanyagok a laktóz és a nagy molckulasúlyú polictilénglikolok, például a 2.000—4.000 közötti molekulasúlyúak. Amennyiben az orális alkalmazásra vizes szuszpenziót használunk, a hatóanyagot emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel hozzuk össze. Kívánság esetén bizonyos édesítő és/vagy ízanyagok is hozzáadhatok. Parenterális alkalmazásra, amely felöleli az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás injekciókat, általában a hatóanyagok steril oldatait készítjük el, az oldatok pH-ját beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használatra az oldott anyagok összekoncentrációjára figyelemmel kell lenni, hogy az oldat izotóniás legyen. Amennyiben külön kerülnek adagolásra az (1) képlet szerinti vegyületek, hasonló módon alakítandók gyógyszerformává.

Amennyiben az (I) képlet szerinti vegyületeket egy másik béta-laktám antibiotikummal együttesen használjuk, ezeket orálisan vagy parenterálisan. azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneális úton alkalmazzuk. Noha az emberi lénynél alkalmazandó adagolást a gyógyszert előíró orvos fogja végső fokon eldönteni, az (I) képlet szerinti vegyületek és a bétalaktám antibiotikum napi dózisának súlyaránya általában 1:10 és 3:1 közötti. Továbbmenőleg, amikor az (I) képletű vegyületeket béta laktám antibiotikummal kombinálva használjuk, mindegyik komponens perorális napi adja testsúlykilogrammonként 10— 200 mg közötti. A komponensek napi parenterális adagja egyenként 5—50 mg testsúlykilogrammonként. Ezeket a napi adagokat rendszerint megosztva alkalmazzuk. Bizonyos körülmények között a kezelőorvos hivatott annak eldöntésére, hogy az e határokon túlmenő adagolás szükséges-e.

Mint ahogyan azt a szakmában jártasak ismerik, bizonyos béta-laktám vegyületek orális vagy parenterális alkalmazás során hatékonyak, míg mások csak parenterálisan alkalmazva hatnak. Amennyiben valamely (1) képletű vegyületet olyan béta-laktám antibiotikummal egyidejűleg (például összekeverve) alkalmazunk, amely csak parenterális alkalmazás esetén hat, egy olyan kombinált készítmény előállítása kívánatos, amely parenterális felhasználású. Amennyiben valamely (I) képlet szerinti vegyületet egyidejűleg (összekeverve) olyan béta-laktám antibiotikummal együtt használunk, amely orálisan vagy parenterálisan egyaránt hatékony, akkor akár parenterális, akár orális alkalmazásra való kombináció készíthető.

Továbbmenőleg, az (I) képletű vegyületeket orálisan lehet adni, miközben egyidejűleg parenterálisan béta-laktám antibiotikumot adagolunk és az is lehetséges, hogy miközben (1) képletű vegyületet parenterálisan adagolunk, azzal cgyidőben béta-laktám antibiotikumot orálisan adagoljunk.

Azok az (I) képlet szerinti vegyületek, amelyekben R valamely béta-laktám antibiotikum aciloximetil-származéka, képesek hidrolizálni, aminek során olyan (1) képletű vegyület, amelyben R hidrogénatom és a béta-laktám antibiotikum keletkezik, ami által növekszik és szélesedik e vegyületek baktériumellenes spektruma, ahhoz képest, hogy ha csak a béta-laktám antibiotikum egyenértéksúlynyi mennyiségét használjuk.

Amikor csak az (I) képletű baktériumellenes vegyületet önmagában használjuk emlős, különösen ember, baktériumos fertőzöttsége esetében a hatóanyagot vagy tisztán adagoljuk, vagy a fentebb leírt gvógyszerészetileg elfogadható vivő- és hígítóanyagokkil keverve.

Amikor a baktériumos fertőzések kezelésére az (I) képlet szerinti hatékonyabb vegyületeket egyedül alkalmazzuk, a napi adag hasonló más klinikai használatban levő béta-laktám antibiotikumok adagjához. Végül is a kezelőorvos dönt az embereken alkalmazandó adagolás tekintetében, e vegyületek napi adagját orális adagolás esetén általában testsúlykilogrammonként 20-100 mg-ban adjuk meg és parenterálisan napi 10-100 mg-ban tcslsúiykilogrammonként, általában osztott adagokban. Bizonyos esetekben a kezelőorvos — amennyiben szükséges — e határokon kívüli adagokat is megállapíthat.

A találmányt a következő példák szemléltetik. Mindazonáltal a találmány nem korlátozódik e példák sajátos részleteire. A rövidítéseket a következők szerint használjuk:

THF = tetrahidrofurán;

AIBN = azo-bisz-izobutiro-nitril;

DMAP = 4-dimetil-amino-piridin;

DMF = dimetil-formamid;

DMSO = dimetil-szulfoxid;

tlc = vékonyrétegkromatográfia szilikagél lemezeken, UV és/vagy KMn04 detektálással;

1 H-nmr magmágneses rezonancia spektrumok, a delta

érték ppm-ben 60 MHz-nél CDCl3-ban van megadva, hacsak nincs más utalás.

Egyéb utal hiányában az összes műveletet szobahőfokon viteleztük ki; a hőfok °C-ban van megadva; az összes oldatot vízmentes nátrium-szulfáton száritörtük; az összes oldószert vákuumban pároltuk le; és a pH beálllításokat híg nátrium-hidroxid vagy híg sósav oldatával végeztük a kívánt pH beállásáig.

AJ Módszer-Grignard reakciók

1. példa

A llil-6-bróm-6-[l-hidroxi-2-oxo-2-(fenil)-etil]penicillanát előállítása

Allil-6,6-dibróm-penicillanátot (23,4 g, 0,059 mól) nitrogén alatt 200 ml THF-ben oldunk és az oldatot —78 C-ra hűtjük. Fecskendővel 10 percen át metilmagnézium-bromidot (19 ml 3.1 mólos éteres oldat, 0,059 mól) adagolunk be és a -78 °C-t fenntartva az elegyet 15 percig kevertetjük. Ezalatt frissen előállított fenil-glioxált (9 g, 0,067 mól) 100 ml THF-7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65