196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
1 196 807 2 A találmány tárgya eljárás 6-(l-aciI-l-hidroxi-mctil)-penicillánsav-származékok előállítására. Az (A) képlet szerinti részleges szerkezetet tartalmazó 6-(l-acil-1 -hidroxí-metil)-penicillánsav-származékok, amely képletben n 0, 1 vagy 2, és X hidroxi- vagy aciloxicsoport, általában baktériumellenes szerként és/vagy bétalaktamáz inhibitorként hasznosíthatók. Némelyek a vegyületek közül önmagukban kiváló baktériumellenes hatással rendelkeznek és így hasznos ipari vagy orvosi baktériumellenes szerek. Ezenkívül még általánosabb, jellemzőjük, hogy béta-laktamáz inhibitorok; mint ilyenek hagyományos béta-laktám antibiotikumokkal (penicillinek és cefalosporinok)kombinálva hasznosak olyan mikroorganizmusok ellen, amelyek a béta-laktám antibiotikumokra részlegesen vagy teljesen, béta-laktamáz enzimek előállításával rezisztensek. Béta-laktamáz inhibitor hatású ó-(l-hidroxi-alkil)penicillánsav-l,l-dioxidokról (szulfonokról) és azok 3-karboxilát észtereiről számolt be Kellog (4,287.181 sz. és 4,342.768 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmak; 83 977 sz. európai szabadalmi közzétételi irat), míg 6-(amino-aciloxi-metil)-pcnici!lánsav-1,1-dioxidokról Barth (4,503.040 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Baktériumellenes hatású 6-(l-hidroxi-alkil)-penicillánsavakról és 1-oxidjaikról (szulfoxidok) széles körben számolt be Beattie és munkatárasai (4,207.323 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). Noha Beattie és munkatársai által megadott és igényelt fajták szerkezetébe nem sajátos módon a jelen találmány szerinti vegyületek is belemagyarázhatók, viszont az idézett előzmény még általánosságban sem (még kevésbé sajátosan) nem nyilvánít ki semmiféle olyan vegyületet, amely a 6-(l-aciI-l-hidroxi-alkil)lielyettcsítőt tartalmazná, ami a jelen találmány lényegi vonását képezi. A 2,053.220 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás széles körben ismertet (B) képletű vegyületeket. Itt az Ra, Rj, és Rc helyettesítő szószerint végtelen számú vegyületet jelent. A végtelen számú vegyületek közé olyanok is bemagyarázhatók amelyek felölelnek e találmány szerinti 1,1-dioxid-vegyületeket is. Mindazonáltal, semmiféle sajátos hivatkozás nem történik, ami az e találmány szerinti vegyületekre vagy azok előállításának preparatív módszereire vonatkozna, s még arra sincs a legcsekélyebb utalás sem, vagy javaslat, hogy e vegyületek előnyösek, mivel erőteljes baktériumellenes és/vagy béta-laktamáz gátló tevékenységet fejtenek ki. A találmány tárgya eljárás baktériumellenes hatású, béta-laktamázt gátló hatású és/vagy közbenső termék jellegű, szerkezetük részeként a (C) képlet szerinti elemet tartalmazó — ahol n 0, 1 vagy 2 és X hidroxi- vagy O-COR2 csoport, (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóik előállitására, amely általános képletben R2 14 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 2—6 szénatomos alkanoiloxi-metil-csoport, R1 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1—4 szénatomos amino-alkilcsoport, adamantilcsoport, fenilcsoport, 7-12 szénatomos feníl-alkil-csoport, 7—12 szénatomos szénatomos fenoxi-alkil-csoport, naftilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, 5—10 szénatomos tienil-alkil-csoport, benzotienil-csoport, 5—8 szénatomos N-alkil-pirrolilcsoport, 11-12 szénatomos N-(fenil-alkU)-pirorolil-csoport, 9—12 szénatomos N-alkil-indolilcsoport, tiazolilesoport, 4 -7 szénatomos N-alkil-imidazolil-csoport, kinolilcsoport, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenil-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-naftil-csoport, az alifás részében hidroxicsoporttal szubsztituált 7—12 szénatomos fenil-alkil- vagy 7-12 szénatomos alkil-fenilcsoport, az alkilrészben halogénatommal szubsztituált 7-10 szénatomos alkil-fenil-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztitnn11 5 -7 szénatomos cikloalkllcsoport, vagy benziloxi-karbonil-amino(l—4 szénatomos )-alilcsoport vagy benziloxi-karbonilamino-fenilcsoport Az előnyös vegyületekben X hidroxiesoport és R1 alkilcsoport, adamantilcsoport, fenilcsoport, alkil-fenil-csoport, hidroxi-alkil-fenil-csoport, alkoxi-fenil-csoport, alkoxi-karbonil-fenil-csoport, ciano-fenil-csoport, fluor-fenü-csoport, hidroxi-fenil-csoport, amino-fenil-csoport, naftilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, benzotienilcsoport, benzilcsoport, N-alkil-imidazolil-csoport, kinolinilcsoport, vagy N-alkil-indolilcsoport. A még Inkább előnyös vegyületekben n 0 és R1 metilcsoport, terc-butil-csoport, 1-metil-ciklo-hexíl-csoport, 1-adamantil-csoport, fenilcsoport, 4-metil-feníl-csoport, 4-(hidroxi-metil)-fenil-csoport, 4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-fenil-csóport, 4-(klór-metil)-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 2-metoxi-fenil-csoport, 4-metoxikarbonil-fenil-csoport, 4-ciano-fenii-csoport, 4- fluor-fenil-csoport, 3-hidroxi-fenil-csoport, 4- hidroxi-fenil-csoport, 4-amino-fenil-csoport, 1- naftil-csoport, 2-etoxi-l-naftil-csoport, 2-naftilcsoport, 2-furil-csoport, 2-tienil-csoport, 3-tienil-csoport, 2-benzo-tienil-csoport, benzilcsoport, 3-metil-2-imidazolil-csoport, N-metil-2-indolil-csoport, N-metil-3-indolil-csoport vagy 3- kinolinil-csoport. A leginkább előnyös vegyületekben az oldallánc X-szel helyettesített szénatomja S konfigurációjú, a (2) képlet szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
