196802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidro-1-(8-metil-1,2,4-triazolo-[4,3-b]-piridazin-6-il)-4(1H) piridinon előállítására
1 196 802 2 A 3,915,968 és a 4,136,182 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti a 8-metil-6- (l-piperidinil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazint és ennek a hörgő-eredetű görcsök enyhítésére való felhasználását. A vegyületet ténylegesen vizsgálták klinikailag és tanulmányokat végeztek e vegyületnek a vizeletben megjelenő metabolitjai meghatározására. Ezeknek a metabolitoknak a szerkezet-meghatározására tömegspektrometriás technikákat alkalmaztak és a végzett munka leírása a következő közleményekben található meg: — Bucknell előadás-sorozat (1982. december 1.) — 31. Évi Kónferencia a Tömegspektrometriával és Hasonló Tárgyakkal kapcsolatban (Boston, 1983) — 33. Évi Konferencia a Tömegspektrometriával és Hasonló Tárgyakkal kapcsolatban (San Diego, 1985) és — Finnigan MAT Szemináriumi Sorozat (Cincinnati, 1985). Ezekben a közleményekben számos lehetséges mctabolitot tárgyalnak. E lehetséges mctabolitok egyike a 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b)piridazin-6-il)-4(lH)-piridinon volt, de maga az anyag csak kis mennyiségekben volt jelen. Ezenkívül meg kell jegyezni, hogy az elemzést olyan vizelet-mintákkal végezték, amelyek metabolitok keverékét tartalmazták, nem pedig magukkal a tiszta metabolitokkal. így, bár e 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-piridinont metabolitként tételezték fel, tiszta alakban nem különítették el. Ezenkívül annakidején .független kémiai szintézissel nem tudták igazolni, hogy ennek a feltételezett metabolitnak a szerkezete helyes-e? Ez különösen arra vezethető vissza, hogy a dihidropiridinon-szerkezet miatt ilyen vegyületek nem voltak előállíthatok az előbbiekben említett szabadalmi leírások szerinti szintetikus eljárásokkal vagy bármely más nyilvánvaló alternatív eljárással. A találmány tárgya a 2,3-dihidro-1 -(8-metil-1,2,4- triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)-4(l H)-piridinonnak magának az előállítása. A találmány tárgyát képezi ugyancsak a vegyületet tartalmazó hörgőtágító gyógyszerkészítmények előállítása. Azt találtuk, hogy az előbbiekben említett piridinon az A. vázlat szerinti reakció-sorozattal állítható elő. Ezek szerint a 6-klór-8-metil-l,2,4-triazolo[4,3-bJ- piridazint a 4-piperidinon etilén-ketáljával reagáltatjuk a megfelelő 6-heiyettesített triazolopirídazin előállítására. A ketál-funkciót ezután hidrolizáljuk a megfelelő keton előállítására, amelyet azután enolészterré alakítunk át. Ezt az enol-észtert (in situ előállított) fenii-szelenil-triíluoracetáttal reagáltatjuk; így a megfelelő alfa-fenil-szelenil-keton keletkezik. A terméket ezután m-klór-perbenzoesawal oxidáljuk, majd a kívánt termék előállítására egy bázissal kezeljük. Egy másik eljárás szerint - amelyet a B. reakcióvázlaton mutatunk be — kiindulási anyagként tetrahidropiridin-származékot használunk [cl. Az N-helyettesített tetrahidropiridin kiindulási anyagot fenil-szelenii-acetáttal reagáltatjuk a megfelelő 4-acetoxi-3-(fenil-szelenil)-piperídin-származék r lőállítására, amelyet ezután egy bázissal hidrollzálunk, a megfelelő 4-piperidinol-származék előállítására. A fenil-szelenil-vegyületet ezután N-klór-szukcinimiddel, majd l,8-diazabicikIe[5,4,0]undec-7-énnel jeagáltatjuk a fenil-szelenil-csoport eltávolítására és egy 2,3-kettőskötésnek a piperidin-gyűrűbe való be' itelére. A kapott telítetlen piperidinolt ezután mangándioxiddal oxidáljuk a kívánt termék előállítására. Az előbbiekben leírt 2,3-dlhidro-l-(8-metil-l,2,4- ?riazolo[4,3-b]-pmdazin-6-il)-4(lH)-piridinen hörgő“ágító hatással rendelkezik, így felhasználható hörgőrendellenességek, pl. hörgő-asztma kezelésére. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a 'alálmány szerinti 2,3-dihidro-l-(8-metil-l,2,4-triazolo(4,3-b]piridazin-6-il)-4(lH)-píridinon hörgőtágító unatkozásban hatásos mennyiségét oly módon adagoljuk be egy ilyen kezelésre szoruló betegnek (emlősrek), amely alkalmas arra, hogy a vegyületet belső érintkezésbe hozza a beteg hörgő- és légcső-szöveteivel. Az adagolás végezhető parenterális úton (pl. utravénás, intrapcritoncális, szubkután vagy intranuszkuláris injekció útján), vagy orális vagy rektális bevezetéssel a gasztrointesztinális szakaszba való juttatással; pl. oly módon, hogy ezt az érintkezést a véráram útján hozzuk létre, vagy a légcsőbe való bevezetéssel, pl. egy oldat spray alakban való belélegeztetcsévcl. A vegyidet hörgőtágítás szempontjából hatásos mennyisége - azaz a hörgő-görcs megakadályozására vagy enyhítésére alkalmas mennyiség - különböző tényezőktől függ, amilyen pl. a kezelésre szoruló testsúlya, tulajdonságai és kora, a konkrét vegyület vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sójának alkalmazása, a bevitel módja és gyakorisága, a görcs súlyossága, a görcsöt kiváltó ok és a bevitel időpontja. Egyes esetekben az adagolás a szokásos tartomány-meghatározási technikákkal állapítható meg, pl. oly módon, hogy megfigyeljük a különböző adagolási arányok által kiváltott hörgőtágító aktivitást. Közelebbről: a vegyületek kb. 0,1-kb. 100 mg 2,3-dihidro-l (8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)-4(lH)-piridinon vegyület/testsúly-kg adagolási tartományban vihetők be; kitüntetett a kb. 0,25-kb. 50 vagy az 1-10 mg/kg tartomány. Általában kívánatos az egyedi dózisokat a legalacsonyabb szinten meghatározni, amely a hörgő-görcstől való kívánt védelmet biztosítja, egy célszerű adagolási sémával összefüggésben. Általában előnyben részesítjük az orális bevitelre alkalmas adagolási egységeket (amilyenek a tabletták, kapszulák, pasztillák, elixírek, szirupok stb.) és az aktív vegyidet a szokásos, meghatározott leadási idejű kapszula vagy tabletta készítmény alakjában készíthető ki, bár gyors hatás szükségessége esetén előnyben részesítjük az injektálható készítményeket vagy a sprayt, illetőleg a belégzés céljára szolgáló aeroszolokat. Egy konkrét adagolási egység példájaként egy tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazhat és napi 1-6 alkalommal, előnyösen 2-4 alkalommal vihető be. A találmány szerinti módszer végrehajtása során az aktív komponenst előnyösen egy készítménybe foglaljuk be, amely egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaz, kb. 5-kb. 90 súly% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
