196798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazoli- és piridopirimidin-dionok előállítására
1 2 10. példa MetjI-2-(/4-Metoxikarbonil-karbometoxi-fenil/-amíno)-nikotinát A. A címbeli vegyületet (4,8 g fehér, szilárd anyag, o.p.: 138 -139 °C) az l.A példa eljárása szerint állítjuk elő 7,85 g (0,05 mmól) 2-klór-nikotinsav, 9,95 g (0,0725 mól) 4-amino-benzoesav, 17,25 g (0,125 mól) káliumkarbonát, 30 mg rézpor és 30 ml dimetilformamid kiindulási anyag alkalmazásával. l-(4-Metoxikarbonil-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin -1H ,3 H-2,4 -dión B. A címbeli vegyületet (582 mg, fehér szilárd anyag, o.p.: 179-181 °C) az 1 ,B példa szerinti eljárással állítjuk elő 2,22 g (7,76 mmól) metil-2-(/4-karbometoxi-fenil/-amino)-nikotinát, 3 ml száraz xilol, 0,96 ml (7,76 mmól) benzíl -izocianát és 3 mg kámforszulfonsav kiindulási anyag alkalmazásával. 11. példa l-(3-Karboxamido-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-dion Nitrogéngáz bevezetővel, gumi záródugóval ellátott 25 ml-es gömblombikba 150 mg (0,402 mmól) l-{3- -karboxi-fenil)-3-benzil-pirido/2,3-d/pírimidin-lH,3H-2,4-diont, 1,4 ml djklórmetán, 0,4 ml dimetilformamidot és 41 mg (0,402 mmól) N-metil-morfolint mérünk. A reakcióelegyet -5 °C-ra hűtjük és 55 mg (0,402 mmól) izobutil-klórhangyasav észtert adunk hozzá, azután 5 percig keverjük. A reakcióelegyen ezt követően 3 percig ammóniagázt buborékoltatunk keresztül, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciót 2 n vizes nátriumhidroxid hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2 n vizes nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 105 mg fehér szilárd terméket kapunk (70%-os termelés), o.p.: 245-246 °C. 12. példa l-(3-(N-metil-karboxamido/-fenil)-3-benzi]-pirído/2,3-d!pirimidin-lH,3H-2,4-dion Nitrogéngáz bevezetővel és gumi záródugóval ellátott 25 ml-es gömblombikba 150 mg (0,402 mmól) l-(3-karboxi-fenil)-3-benzil-piiido/2,3-d/pirimidin-lH,3H-2,4-diont, 3,0 ml diklór-metánt, 0,7 ml dimetilformamidot és 41 mg (0,402 mmól) N-metilmorfolint mérünk. A reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük és 55 mg (0,402 mmól) izobutil-klórhangyasav észtert adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 2 percig dimetilamint buborékoltatunk át rajta. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2 óráig ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciót 2 n vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadással leállítjuk, majd az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist 2n vizes nátriumhidroxid oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és 100 mg fehér szilárd terméket kapunk (64,57o termelés), o.p.: 252-253 °C. 13. példa A. Metil-2-(/3-Metoxikarbonil-fenil/-amino)-benzoál Visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 15,7 g (0,10 mól) 2- -klór-benzoesavat, 23,5 g (0,17 mól) káliumkarbonátot., 50 mg rézport és 40 ml dimetil ormamidot mérünk. A reakcióelegyet visszafolyás melletti forrás hőmérsékletre melegítjük, majd 3x50 mg részlet metanollal mosott réz(I)bormidot adunk hozzá. Az elegyet 3,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 1 liter In sósavba öntjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd leszűrjük és a csapadékot vízzel, metanollal és éterrel mossuk. Ezután a szilárd anyagot megszárítjuk és szürke szilárd anyagot kapunk, o.p.: 277-279 °C, 19 g (73,9%). A savat 250 ml metanollal elegyítjük, az oldatot sósavgázzal telítjük, majd 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 17,46 g (teljes termelés 61,3%) sárga olajat kapunk. NMR/d, CDCI3 /: 3,97 (s. 3H), . 6,7-8.0 (m, 8H). IR(cm'\KBr): 1730(C=O). B. l-(3-MetoxikarboniI-fenil)-3-be»zí!-kinazolin-lH,3H-2,4-dion Visszafolyató hűtővel és nitrogén bevezetővel ellátott 250 ml-es gömblombikba bemérünk 17,46 g (61,26 mmól) metil-2-(/3 karbometoxi-fenil/-amino)-benzoátot, 2,57 ml (61,26 mmól) benzil-izocianátot, 5 mg kámforszulfonsavat és 40 ml xilolt. A reakcióelegyet 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát/izopropiléter eiegyből kristályosítjuk és két részben 8,80 g (37,2%) szilárd anyagot kapunk, o.p.: 150—151,5 «c 14. példa l-(3-Karboxi-fenil)-3-benziI-kinazo!in-lH,3H-2,4--dion Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz vezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba bemérünk 3,86 g (10 mmól) 1 -(3-karbometoxi-fenil)-3-benziI-kínazolin-lH, 3H-2,4-diont, 24,1 g (180 mmól) lítiumjodidot, és 250 ml dimetilformamidot. A reakcióelegyet 36 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és 1 liter In sósavba öntjük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot vízzel mossuk és megszárítjuk. 3,55 g (95,4%) terméket kapunk, o.p.; 260-262 °C. 15. példa l-(3-/N-metil-karboxamido/-fenil)-3-benziI-kinazolin-lH,3H-2,4-dion Gumidugóval és nitrogéngáz bevezetővel ellátott 100 ml-es háromnyakú gömblombikba bemérünk 0,5 g (1,34 mmól) l-(3-karboxi-fenil)-3-benziI-kinazolin-lH,3H-2,4-diont, 0,15 ml (1,34 mmól) N-metil-morfolint, 10 ml diklórmetánt és 1,5 ml dimetilformamidot, A reakcióelegyet -10 °C-ra hűtjük és 0,17 ml (1,34 mmól) izobutil-kloroformiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig -10 °C-on keverjük, majd 10 percig metilamin gázt buborékoltatunk át rajta. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 3 napig ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, majd In sósavval és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen diklórmetán/*96.798 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
