196798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazoli- és piridopirimidin-dionok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 3-helyzetben alkilcsoport vagy szubsztituált alkilcsoport szubsztituenst tartalmazó 1-fenil-kinazolin-lH, 3H-2,4-dionok és 1- fenil-pirido-(2,3-d)-pirimidin-lH,3H-2,4-dionok előállítására. Ezek a vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. • A 3,912,736 számú és a 3,984,415 számú amerikai - egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták a (111) általános képletű piridi-pirimideneket, ahol az általános képletben A jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy aralkil-csoport és R' jelentése nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metilcsoport vagy más szubsztituens. A 2334266 NSZK-beli szabadalmi leírásban hasonló anyagokat közöltek. Hasonló kinazolin vegyületeket írtak le a 3,794,643 és a 4,016,166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A vegyületek depresszió elleni, fájdalomcsillapító és gyulladásellenes hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű kinazo!in-lH,3H-2,4-dionok és pirido(2,3-d)pirimidin-lH,3H-2,4-dionok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben -Kijelentése benzil-, halogén-benzil-, trifluormetil-benzil, 5-6 szénatomos cikloalkil-metil-, 1—3 szénatomos alkil- vagy norbornil-metil-csoport, Y jelentése karboxi csoport, (1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzil-oxi-karbonilcsoport, karbox-amido-csoport, N-(l—4 szénatomos alkil)-karboxamidocsoport, Z jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z jelentése metincsoport, Rx jelentése benzilcsoport és amennyiben Z jelentése metincsoport, Y 1 -3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tetrazol-csoport is lehet. Amennyiben Z jelentése nitrogénatom, az Y-csoport előnyösen az 1-fenil-csoport méta vagy para helyzetében áll. Amennyiben Z jelentése metincsoport, Y jelentése célszerűen méta helyzetű szubsztituens. Amennyiben R2 jelentése szubsztituált benzilcsoport, a szubsztituens előnyösen a méta és/vagy para helyzetben található. A találmány szerinti eljárással előállított különösen jelentős vegyületek, amelyekben R, jelentése benzilcsoport, Z jelentése nitrogénatom, vagy metincsoport és Y jelentése N-metil-karboxamido-csoport vagy metoxi-karbonilcsoport. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak depresszió, gyulladás, mint például pikkelysömör vagy asztma ellenes vagy fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használhatók. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fent megadott, Y jelentése a fent megadott, azonban karboxicsoporttól eltérő és X jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, (IV) általános képletű izocianáttal ciklizálunk, ahol Rj jelentése a fent megadott, és kívánt esetben egy kapott terméket, ahol Y alkoxi-karbonilcsoport i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben Y jelentése karboxilcsoport.hidrolizálunk, vagy ii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y benziloxi-karbonilcsoport, benzilalkohollal reagáltatunk, vagy iii) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol Y karboxiamido- vagy N-alkil-karboxamldocsoport, ammóniával, illetve N-alkil-amínnal reagáltatunk. A ciklizálási reakciót megfelelően szerves oldószerben, mint például dímetilformamidban, diglimben, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, savkatalizátor, mint például sósav jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású és a reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb, például körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén végezzük. Az (I) általános képletű karbonsavakat, amelyekben Y jelentése karboxilcsoport a találmány szerinti eljárásban a megfelelő vegyületekből, amelyekben Y jelentése karbalkoxi-csoport, hidrolízissel, mint például etanolos bázis segítségével állítjuk elő. Az alkalmazott bázis lehet például kálium-hidroxid. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí jelentése karboxilcsoportlal szubsztituált benzilcsoport, a találmány szerinti eljárással a megfelelő (I) általános képletű vegyületből, amelyben R, jelentése védőcsoporttal ellátott csoport, mint például karbalkoxl-csoporttal ellátott csoport, ahol az alkoxicsoport 1-6 szénatomot tartalmazhat, alkalmasként leírt hidrolízissel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése karbobenziloxi-csoport az (I) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Y jelentése karbalkoxi-csoport benzilalkohollal katalizátor, mint például sav vagy bázis jelenlétében végzett átészterezéssel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű amidokat, ahol az általános képletben Y jelentése karboxiamido-csoport vagy N-alkil-karboxiamido-csoport, a megfelelő (I) általános képletű karbonsav és ammónia vagy alídlamin, ahol az alkilcsoport 1—6 szénatomot tartalmaz, reakciójával állítjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket 2-klór-nikotinsav és 3-amino-benzoesav inert atmoszférában, mint például nitrogéngáz atmoszférában végzett reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban, diglimben, tetrahidrofuránban vagy valamely alkoholban végezzük. Előnyösen fémtartalmú vegyület mint például rézpor vagy rézbromid, valamint szervetlen bázis, mint például alkálifém karbonát vagy alkálifém hidroxik, illetve szerves bázis mint például trialkil-amin, vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, és azt szobahőmérsékleten vagy magasabb, egészen körülbelül 150 °C- ig terjedő hőmérsékleten végezzük. Előnyösen a reakciót az alkalmazott oldószer visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén hajtjuk végre. A (111) általános képletű izocianátot, ahol az általános képletben Rj jelentése az (I) általános képletre megadott, kivéve, hogy nem lehet karboxilcsoporttal szubsztituált benzilcsoport, difenil-foszforil-azid és az (V) általános képletű sav, ahol R! jelentése a (III) általános képletre fent megadott, ©'enge bázis mint például tercier amin, például trietil-amin, jelenlétében végrehajtott reakciójával állítjuk elő. Az izocianát előállítását előnyösen in situ végezzük és az izocianátot a ciklizálási reakció előtt nem izolál196.798 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
