196797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indilizin-származékok előállítására
1 2 (II) általános képletű vegyületet Clemmenson redukcióval cink-amalgámmal és sósavval (IV) általános képletű olefinné vagy olefinek elegyévé alakítjuk, amely katalitikusán (I) általános képletű vegyületté redukálható. A (IV) általános képletben a pontozott vonal 6- vagy 7-helyzetben, illetve 7- vagy 8-helyzetben lévő kettős kötést jelent. Az A gyűrű helyén fenilgyűrűt és R1 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegylilétek más származékokká alakíthatók, például aril-tiollal bázis és palládium-katalizátor jelenlétében kezelve megfelelő szubsztituált fenil-tio-származékká alakítható. Az A gyűrű helyén fenilgyűrűt és R helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek más származékokká alakíthatók, például aril-tiollal bázis és palládium-katalizátor jelenlétében kezelve megfelelő szubsztituált fenil-tio-származékká alakítható. Az Rl csoport az A gyűrűhöz hozzákapcsolható az oktahídro-indolizin gyűrű szintézise során is. Bevihető azonban az 5-helyzetben szubsztituált oktahidro-indolizin szintézisét követően is. Például az 5-(halogén-fenil)-oktahidro-indolizin alkil-Iítiummal a megfelelő lítium-származékká alakítható. A lítium-származék és ciklohexanon reakciójával 1-ciklohexanollal képzett származék keletkezik. Az A gyűrű helyén ciklohexil-gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók megfelelő fenil-vegyűletből is, nemesfém katalizátorral, például ródium, ruténium vagy platina katalizátorral végrehajtott hidrogénezéssel, feltéve, hogy az adott molekula kénatomot nem tartamaz. A találmány szerinti eljárással diasztereomerek elegyét kapjuk, amelyekben a biológiailag aktívabb 5a, 8a/J diasztereomer, az 5 és 8a hidrogénat ugyanazon az oldalon tartalmazó enantiomer diasztereomer párja a domináns. A diasztereomerek szilikagélen végzett kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatók. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerekké, például enantiomerekké reszolválhatók, optikailag aktív savval, például di-p-toluol-borkősawal képezett sóval végrehajtott frakcionált kristályosítással. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek analgetikus hatását hasi összeszűkülés vizsgálattal, farokcsaj)ás vizsgálattal és forró lemez vizsgálattal mutatjuk Egerek acetil-kolin-bromiddal indukált hasi össze. szűkülési vizsgálata: Egerek acetil-kolin Indukált hasi összeszűkülés vizsgálata Collier és munkatársai: Brit. J. Pharmacol, Chem. Tér., 32, 295-310 (1968) szerint végezzük, azzaz a csekély módosítással, hogy az analgetikus potenciál meghaíát ázásához csak egy tesztet végzünk. A vizsgált hatóanyagot, valamint a megfelelő hordozót orálisan adagoljuk, majd 30 perc elteltével az állatoknak intraperitoneálisan 5,5 mg/kg acetil-kolin-bromidot (Matheson, Coleman és Bell, East Rutherford, New Jersey, USA) adunk. Ezután az egereket négyes csoportokban üvegharang alá helyezzük és 10 percen keresztül figyeljük a fájdalmas vonaglás (definíció szerint összeszűkülésből és megnyúlásból álló hullám, amely a hasfalon a farok irányában halad végig, a törzs megcsavarodása és a hátsó végtagok kinyújtása kíséri) megjelenését. A fájdalom gátlásának százalékát az alábbiak szerint számoljuk: a fájdalom százalékos gátlása = vonagló kontrollállatok száma - vonagoló kezelt állatok száma x 100/vonagló kontroliállatok számával. A kontrolihoz legalább 20 állatot alkalmaztunk, valamennyi kezelt csoportban. Négy dózist alkalmaztunk a vizsgálatokhoz a dózisgörbe és az ED,0 meghatározásához. Az EDj o értékeket és a 95%-os kiin: dulási határokat számítógépes analízissel határoztuk meg. Farokcsapási vizsgálat egereken: A farokcsapási vizsgáltot D'Amour és Smith: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)szerint végeztük Vaught és Takemori: J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 86-90 (1979) módosításával. Az egér farkát ITTC, Inc. Mod-33 Analgesia méter által előállított fókuszált fénysugár útvonalába helyeztük. Az állat válaszol a fénysugár által kiváltott páros ingerre, amely akkor éri, ha csóválja vagy elmozdítja a farkát az inger útvonalából. Az időmérőt és a fényt kézzel kapcsoljuk, ha az állat fenti módon válaszol. Mérjük a reakcióidőt. A hatóanyag adagolása után megfelelő idővel megismételjük a fenti eljárást és azt a reakcióidőt öszszehasonlítjuk a hatóanyag adagolása előtt mért reakcióidővel. Az analgetikus hatás feltétele, hogy a kezelt állat reakcióideje nagyobb legyen, mint a csoportban lévő valamennyi állat kontroll reakcióidejének háromszoros standard szórása. Legalább három dózist és dózisonként 10 állatot alkalmaztunk, a dózisgörbe megszerkesztéséhez. Az EDS0 értéket és a 95%-os kiindulási határt a fenti módon határoztuk meg. Egér forró lemez vizsgálat: A forró lemez vizsgálatot Vaught és Chipkin: Eur. J. Pharmacol. 79, 167-173 (1982) szerint végezzük. Ebben a vizsgálatban a forró lemez berendezést (Technilab Instruments, Inc.) 48 ± 0,05°C hőmérsékleten tartottuk. Válaszként azt az időintervallumot mértük, amely az állatnak a forró felületre történő helyezésre és a hátsó lábnak rázása vagy felemelése között eltelt. A hatóanyagot a kívánt módon adagoljuk és megfelelő idő elteltével megismételjük a vizsgálatot. Az analgetikus hatás feltétele és az ED,o és 95% kezdeti határt a farokcsapás vizsgálatnál leírt módon végezzük. A vizsgálatokhoz vírusmentes Swiss CD-I egereket (18—24 g) alkalmaztunk. Az állatok vizet és táplálékot ad libitum kaptak és csak egyszer használtuk. Az egér acetil-kolin vizsgálatba a következő EDj 0 értékeket kaptuk: 8. példa szerinti hatóanyag mintegy 2,5 mg/kg testsúly pct 4b. példa szerinti hatóanyag mintegy 6,0 mg/kg testsúly po. lb. példa szerinti hatóanyag mintegy 9,7 mg/kg test> súly po. Valamennyi (I) általános képletű vegyület legalább 2 órás hatást mutat. Az egér farokcsapási vizsgálatnál a 8. példa szerinti hatóanyag ED, 0 értéke 45,1 mg/kg testsúly ip. Az egér forró lemez vizsgálatnál a 8. példa szerinti hatóanyag ED, 0 értéke 32,2 mg/kg testsúly ip. A (II) általános képletű ketonok vonatkozásában az egér acetil-kolin vizsgálatnál az 5a. példa szerinti hatóanyag ED,0 értéke 55 mg/kg testsúly po. A fenti eredmények értelmében az új hatóanyagot melegvérű állatoknál és embereknél a meperidin hid-196.797 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
