196796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkoxi-N-(1-azabiciklo [2.2.2] oktán-3-il)-amino-benzamid származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás 2-alkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)aminobenzamidok és savaddiciós sóik előállítására. A találmány szerinti új eljárással előállított vegyületek farmakológiailag hatásosak, főkéntgasztrokinetikusés antiemetikus hatásúak. A találmány szerinti eljárásban a célvegyületeket úgy állítjuk elő, hogy N,N’-dialkil-karbodiimid kondenzáló szer, azaz N,N-diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy N,N-diizopropil-karbodiimid jelenlétében 3- aminokinukilidin, vagy valamilyen rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 3-aminokinuklidin valamely erős ásványi savval képzett sóját valamilyen aminobenzoesav-származékkal reagáltatjuk olyan vizes-piridines közegben, amely 50-90 térfogat% piridinből és 50-10 térfogat% vízből áll. A reakcióban a 3-aminokinuldidinil-gyök és az erős sav mól-ekvivalens aránya 1,5:1 -0,8:1 tartományban van. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek általában a benzol gyűrűn 2-metoxi-csoportot és egy amino-csoportot, vagy egyéb szokásos szubsztituenseket viselnek: ezeket különbözőképpen nevezik: vagy a fentieknek megfelelően, vagy kinuklidinil-(szubsztituált-aminobenzamidok)-nak. Az amidok előállítása karbonsavból és aminból, N,N-dialkil-karbodiimid kondenzálószer és valamilyen szerves oldószer jelenlétében, ismert eljárás. Azonban a piridin és a víz alkalmazása nem tartozik az általános gyakorlathoz. Ezenfelül, a találmány szerinti eljárásban használt benzoesavak egy amino-csoporttal is szubsztituáltak, amelynek érintetlennek kell maradni a reakció alatt és nem szabad belépni a kondenzációs reakcióba. A 2-alkoxi-aminobenzoesavak piridinben való nagyfokú oldékonysága ezt megelőzően nem volt ismert. A 4 088 639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy adenin-származék karbonsav-csoportja és egy ugyancsak adenin-származék makromolekula amin-csoportja közötti kondenzációs reakciót írják le, karbodiimid, így DCC jelenlétében, vízben, vagy víz és valamilyen vízoldható szerves oldószer, például piridin, tetrahidrofurán, dioxán keverékében. A reakció hőmérséklete 5-50 °C, előnyösen szobahőmérséklet. Az itt közöltek szerint a piridinnel a vízhez viszonyított aránya a jelen találmány szerinti eljárás tartományán kívül esik, a reakciópartnerek pedig makromolekuláris természetűek. A 2 529 548 számú francia szabadalmi leírásban a benzamid csoporton amino-csoporttal szubsztituált N-(l -azabociklo[2.2.2]oktán-34I)-benzamidok előállítását írják le, 15-38%-os kitermeléssel. Ebben a szabadalmi leírásban 15%-os kitermeléssel állítanak elő 4- amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-341)-5-klór-2-metoxi benzamid majeátot 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav, 3-aminokinuklidin dihidroklorid és klórszén - sav-etilészter dimetil-formamidban és trietilaminban való reagáltatásával, majd sóképzéssel. Az itt tárgyalt előállítási eljárás nem alkalmaz N,N-dialkil-karbodiimidet. Az itt leírtakkal szemben a jelen találmány szerinti eljárás a 3-aminokinuklidin monoprotonált erős savas sóját (vagyis egy ekvivalensnyi savval képzett sóját) alkalmazza piridines vizes oldatban. A 4 593 034 számú 1984. április 6-án bejelentett) USA-beli szabadalom szerint 2-aIkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]oktán-3-il)-aminobenzamidokat állítanak elő például 4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoesav és 3-amino-kinuklidin tetrahidrofuránban való reagáltatásával, kondenzálószerként 1,1-karbodiimidazolt használva. Az eljárásban a nehezen stabilizálható szabad 3-amino-kinuklidin bázist alkalmazzák, ezenfelül a kondenzál ószer mérgező, így a módszer nagy méretekben való alkalmazásra nem való. A találmány szerinti eljárásban jó kitermeléssel és igen nagy tisztasággal állíthatunk elő 2-alkoxi-N■(l-azablciklo[2.2.2]oktán-3-il)-amino-benzamid-8zármazékokat. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű - ahol RJ jelentése halogénatom, Am jelentése amino-, metilamino- vagy dimetilamino-csoport - 2-alkoxi-N-(l-azabicik!o[2,2,2Joktán-3-il)-amino-benzamid származékok és erős ásványi savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására. Erős ásványi savként például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat vagy metánszulfonsavat alkalmazhatunk. Az (1) általános képletben a rövidszénláncú alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1 —4 szénatomos alkil-csoportot jelent, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-csoportokat. A rövidszénláncú alkoxi kifejezés -o-rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, hacsak nincs más kikötés. Az N,N -dialkil-karbodiimid kifejezés N^N-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), vagy az N,N -diizopropil-karbodiimidet jelent. A vegyületek gasztrokinetikus hatását Dropleman, D., Gregory, R., és Alphin, R. módszerével (J. Parmacological Methods 4/3/ 227-30 /1980/) határoztuk meg, ahol patkányokban egy vizsgált étel kiürülését figyeltük meg, egy kontrol] csoporttal összehasonlítva. Az antiemetikus hatást az alábbi irodalomban leírtak szerint határoztuk meg: Chen and Enxor, J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250 /1950/ and Leonard, A. et. al., J. Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 /1966/. Az antiemetikus tulajdonságokat platinatartalmú daganatellenes gyógyszerek okozta hányás gátlásaként Gylys, JA. módosított módszerével (Rés. Commun. Chem. Pathol, Pharmacol. 23, 1. Jan. 1979, 61-68) a következőképpen határoztuk meg: ciszplatint (cisz-diamin-diklor-platina) adtunk be intravénásán 3 mg/kg dózisban vegyes nemű jóllakott kutyáknak. Kilencven perccel a cisz-platina beadása után a vizsgálandó gyógyszert sóoldatban, intravénásán, 2 ml/kg dózisban beadtuk. Egy kontroll-kutyacsoportnak csak ciszplatint adtunk be, 90 perccel a beadás után csak sóoldatot kaptak intravénásán, gyógyszer nélkül. A kutyákat folyamatosan figyeltük 4 órán keresztül és megszámoltuk a hányosos szakaszokat, összehasonlítva a kontrollcsoport nányásos szakaszaival. A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy 2-alkoxi-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-341)-aminobenzamid származékokat igen jó kitermeléssel, körülbelül 24 órás, vagy rövidebb reakcióidő alatt állíthatjuk elő, ha az N,N -dialkil-karbodiimid kondenzálószert, majd valamilyen 2-alkoxi-amino-benzoesavat egy olyan 3-amino-kinuklidin savaddiciós só piridines-vizes oldatához adunk, ahol az erős savnak a kinuklidin nitrogénhez viszonyított aránya 1,5:1-0,8:1, előnyöse’n 1:1, a piridin/víz arány 50-50 térfogatitól 196.796 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
