196794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzamid származékok előállítására
1 2 fázist 50 ml metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert száraz vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékot 100 ml izopropil-éterrel elkeverve kristályosítjuk. A kiváló anyagot leszívatjuk, 50 ml izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 22 g terméket nyerünk, kitermelés 48,8%, op.; 135 °C. NMR: kompatibilis, 2-3% kiindulási anyagot tartalmaz. A kapott anyagot melegen 90 ml etil-acetátban oldjuk, aktívszénnel kezeljük, hidegen (-10 °C) kristályosítjuk, leszívatjuk, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 16,2 g (73,6%) terméket nyerünk, op.: (Kofler) 136 °C. Tömegveszteség 100 °C-on: 0,12%. Tisztaság: 99,1%. Cl-tartalom: 8,93% (számított: 8,95%), N-tartalom: 17,7% (számított: 17,69%). Az NMR és IR spektrum kompatibilis. 3. Példa N-[2-(Dimetil-amino)-etil]-2-metoxi-3,5-dibróm-4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzamid 1. lépés: MetiI-2-metoxi4-izotiocianát-5-bróm-benzoát 260 g (1 mól) metil-2-metoxi4-amino-5-bróm-benzoátot, 110 g (1,1 mól) kalcium-karbonátot, 300 ml vizet, 600 ml 1,2-diklór-etánt és 88 ml (132 g, 1,15 mól) tio-foszgént 2 literes, keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagolóval ellátott háromnyakú lombikba teszünk és a keveréket enyhén melegítjük. A szén-dioxid fejlődése kb. 30—35 °C hőmérsékleten megindul. A melegítést 40 °C-nál megállítjuk, ezen az értéken tartjuk kb. 1 órán át vízfürdő segítségével, amikoris a gázfejlődés megszűnik. Az anyagot visszafolyatás mellett 70—75 °C hőmérsékleten 1 órán át melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten hagyjuk állni 3 órán át. Ezután 40—50 °C hőmérsékletre visszahűtjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml diklór-etánnal mossuk. A szerves fázishoz 30 ml vizet adunk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A vizes szuszpenziót leszívatjuk, mossuk és hozzáadagolunk 600 ml petrol-étert, majd ismételten leszívatjuk, petrol-éterrel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Hy módon 290,09 g terméket nyerünk, kitermelés 96%, op.: 99 °C. NMR: kompatibilis, szennyezés nem mutatható ki. S-tartalom: 10,16% (számított: 10,59%). 2. lépés: Metil-2-metoxi4-(N’-2-amino-etil)-tio-karbamid-5-bróm-benzoát 1,1 liter izopropil-éter és 63,5 g (1,06 mól)etilén-diamint 2 literes háromnyakú lombikba helyezünk és 0 °C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadagolunk szűrés után 106,6 g (0,351 mól) metil-2-metoxi4-izotiocianáto-5-bróm-benzoátot 350 ml toluolban oldva, csepegtetve, kb. 30 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 0 °C-on tartjuk. A reakdókeveréket ezután ezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd az oldószert elvátolítjuk, a visszamaradó gumiszerű anyagot, amely a lombik falán válik ki, 1 liter vízzel 30 percen át keveijük. Ekkor a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 85,7 g (67,4%) terméket nyerünk, op.: 80-90 °C, tisztaság 90,4%. S-tartalom: 8,1% (számított 8,84%). 3. lépés: Metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-5-bróm-benzoát 65,0 g (0,167 mól) metil-2-metoxi4-(N’-2-amino-etil)-tiokarbamido:5-bróm-benzoátot (98,8%) és 60 ml vizet 1 literes háromnyakú lombikba teszünk és 70 °C-ra melegítjük keverés közben, majd 75 g (0,198 mól) ólom-acetátot adagolunk hozzá 30 ml desztillált vízben oldva, kb. 30 perc leforgása alatt, a hőmérsékletet konstans értéken tartva. A kapott reakciókeveréket 2 órán át 70-80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd visszahűtjük 20 °C-ra, a kapott ólom-szulfidot szűréssel elválasztjuk és vízzel mossuk (46,74 g). A szűrletet 15 g nátrium-karbonáttal, amelyet 150 ml vízben oldottunk (pH= 6-7), kezeljük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, mossuk és szárítjuk (11,16 g só). A szűrletet 27,4 g nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, 10 percig keveijük, majd a kiváló csapadékot leszívatjuk, mossuk, szárítjuk. Dy módon 47,92 g terméket nyerünk, kitermelés 87,7%, op.: 214 °C, tisztaság 98%. NMR: kompatibilis. 4. lépés: Metil-2-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoát 362 g (1,1 mól) metil-2-metoxi4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolíl)-amino]-5-bróm-benzoátot, 550 ml ecetsavat és 256 g (1,43 mól) N-bróm-szukcinimidet háromnyakú lombikba mérünk, a kapott keveréket 55 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd 55 °C hőmérsékleten 70 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és 5 liter vízhez adagoljuk, a kiváló oldhatatlan anyagot leszívatjuk, mossuk, a szűrletet 750 ml nátrium-karbonát-oldattal (pH= 6) meglúgosítjuk jéghűtés mellett, majd 230 g nátrium-karbonát adagolásával a pH értékét 9-10-re beállítjuk. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 416 g terméket nyerünk, kitermelés 92,44%, op.: (Kofler) 193 °C (kis része 170 °C-on olvad). Br-tartalom: 39,63% (számított; 39,31%). NMR: kompatibilis. 5. lépés: N-[2-(dietil-amino)-etil]-metoxi-3,5-dibróm4-[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-aniino]-benamid 30,5 g (0,075 mól) metil-2-metoxi-3,5-dibróm4- -[(lH4,5-dihidro-2-imidazolil)-amino]-benzoátot, 50 ml etilénglikolt és 17,4 g (0,15 mól) dietil-amino-etil-amint 250 ml-es háromnyakú lombikba mérünk és 72 órán át 70—75 °C hőmérsékleten keveijük, majd 150 ml vizet adunk hozzá, 10 °C-ra lehűtjük, leszívatjuk, vízzel, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Ily módon 18,7 g terméket nyerünk, kitermelés 50,8%. NMR: kompatibilis. Tisztaság: 99,7%. 18 g fenti anyagot 15-szörös térfogatnyi (270 ml) metil-etil-ketonban melegen oldunk, aktív szénnel kezelünk, szüljük, hidegen kristályosítjuk, leszívatjuk, acetonnal mossuk és szárítjuk. Dy módon 14,5 g terméket nyerünk (80,7%), op.: (Kofler): 192 °C, tisztaság 99,7%. Tömegveszteség 100 °C-on: 0,07%. Br-tartalom: 32,49% (számított: 32,49%). N-tartalom: 14,17% (számított: 14,26%). 196.794 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
