196793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-benzil-1-(2H)-ftalazinon származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 973 2 A találmány tárgya eljárás bisz - (tere - butil - aminő) - 1,3,5 - triazin - származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók epilepszia és félelmi állapotok megelőzésére és kezelésére. 2,4,6 - trisz - (tercier - butil - amino) -1,3,5 - triazinok ismertek (például 2691021. számú USA-beli szabadalmi leírás). Az irodalmi adatok szerint ezek az 1,3,5-triazin-származékok szintetikus gyanták és felületaktív anyagok előállításához alkalmazhatók (2 691021. számú USA-beli szabadalmi leírás). Mikrobaktériumok elleni (3 591693. számú USA-beli szabadalmi leírás) és artritisz kifejlődése elleni (4 269 832. számú USA-beli szabadalmi leírás) hatásuk szintén ismert. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 2,4 - bisz(terc - butil - amino) - 1,3,5 - triazinok aptiepileptikns és anxiolitikus hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű 2,4 - bisz(terc - butil - amino) -1,3,5 - triazin - származékok előállításra, a képletben Rl jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 2—6 szénatomos monohidroxi-alkilcsoport, 3—6 szénatomos dihidroxi-alkilcsoport, 4—6 szénatomos trihidroxi-alkilcsoport, összesen 2—8 szénatomos dialkíl-aininocsoport, vagy —NR3R4 általános képletű gyűnls aminocsoport, ahol R3 és R4 együtt 3—6-tagú alkilénláncot képeznek, amely szénláncában oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy R! és R2 a nitrogénatommal együtt imidazolil-, morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képeznek, azzal a megszorítással, hogy R2 — hidrogénatom esetben R1 jelentése etilcsoporttól eltérő, oly módon, hogy a) a (II) képletű vegyületeí egy (III) általános képleíű aminnal reagáltatjuk, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, tercier-butil-aminnaí reagáltatunk. A fenti értelmezésben alkilcsoport alatt egyenesvagy elágazó szénláncú csoportot értünk. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, 4—6 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport, összesen 2—4 szénatomos dialkilaminocsoport, vagy —NR3R4 általános képletű gyűrűs aminocsoport, ahol R3 és R4 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy tiomorfolinocsoportot képeznek, R2 jelentése hidrogénatom, vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport azzal a megszorítással, hogy R2 «= hidrogénatom esetben R1 jelentése etilcsoporttól eltérő. A találmány szerinti a) eljárás során a (II) képletű vegyület és a (III) általános képletű amin reakcióját általában 20—200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szerves oldószer jelenlétében végezzük, kívánt esetben túlnyomásos edényben. Inert oldószerként előnyösen alkalmazhatók az alifás, aliciklusos és aromás szénhidrogének, így petroléter, ciklohexán, klór-benzol, toluol, xilol vagy mezitilén; az éterek, így tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán, valamint szulfolán vagy a-piridon. Előnyösen alkalmazható oldószer a ciklohexán, tetrahidrofurán, toluol és xilol. A találmány szerinti b) eljárás során a (IV) általános képletű vegyületet a tercier-butíl-aminnal előnyösen 80—200 °C közötti, elsősorban 100— 170 °C közötti hőmérsékleten túlnyomásos edényben a fenti oldószerek egyikének jelenlétében reagáltatjuk. Az a) és b) eljárás során az oldószer helyettesíthető az amin feleslegével is. A reakció befejeződése után a kívánt végterméket elválasztjuk a képződött amin-hidrokloridtól és az oldószertől. A tisztítást előnyösen átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezzük. (III) általános képletű aminként a példákban felsorolt vegyüfeteken kívül előnyösen alkalmazhatók a következők: primer a minők: metil-amin, etil-amin, 1-propil-amin- 2-hidroxi-etíl-amin, 2-hidroxi-propit-amín, 3-hidroxi-propilamin, 2-amino-I-butanol, szekunder aminok: dipropil-amin, metil-izopropil-amin, hidrazin -származékok: N,N-dietil-hidrazin, N,N-metil-propil-hidrazin Az (I) általános képletű vegyuletek értékes farmakológiái hatással rendelkeznek, és így görcs- és félelemoldó gyógyszerként felhasználhatók. Az új hatóanyagok görcsoldó (antikonvulzív) hatását egereken pentetrazol- és elektrosokk-indukált görcsök ellen vizsgáltuk Swinyard-készülékben. 1. Pentetrazol-indukdlt görcs elleni hatás A vizsgálatot E. A. Swinyard [J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319—330 (1952)] módszere szerint végezzük. 10 db 18—22 g testsúlyú hím egeret (NMRI, SPF-71, KF törzs) alkalmazunk. A vizsgált hatóanyagot 1% tilózzal (metil-hidroxi-etil-cellulóz) vízben szuszpendáljuk és garatszondával 10 ml/kg testsúly-térfogatban orálisan adagoljuk. A kontroll csoport azonos térfogatú, hatóanyag nélküli tilózszuszpenziót kap. A pentetrazolt (Cardiazol) vizes oldatban 125 mg/kg testsúly dózisban szubkután injektáljuk a vizsgált hatóanyag adagolása után 1 órával. Ez a dózis a kontroll állatok 90-100%ánál 60 percen belül tonikus extenzor-görcsöt vált ki a hátsó végtagokban. A vizsgált hatóanyag ar.tagonista hatásaként értékeljük, ha a görcsös állatok száma a kontroll csoporthoz képest csökken. Antagonista hatás esetén a vizsgált hatóanyagra átlagos hatékony dózis (ED-50) értéket állapítunk meg grafikusan (Litchfield és Wilcoxon) vagy számtanilag (Probit-analízis). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
