196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 két, sóoldatot, vizes dextrózoldatot (glükóz.oldatot) és Jiasonló cukrot oldatait, valamint a glikolokat, példáid a propilén-glikolt vagy a polietilén-glikolt említhetjük. A parenterális beadásra alkalmas oldatok hatóanyagot, alkalmas stabilizálószert és szükséges esetben pufferanyagokat tartalmaznak. Alkalmas stabili/álószerek az antioxidánsok, például a oátrium-liidrogén-szuint, nátrium-szulfit vagy az aszkorbinsav önmagában vagy kombinációban. Használhatók továbbá az. ecetsav és sói, valamint az. etiíén-diamin-tetraeeetsav-nátriumsó. A parenterális oldatok tartalmazhatnak még konzerválószercket, például ben/alkónium-kloridot, metil- vagy propil-parabént és klór-butanolt. Alkalmas gyógyszergyártási hordozóanyagokat ismertetnek például a „Remington’s Pharmaceutical Sciences” c. kézikönyvben, mely ezen a területen az egyik standuld referenciaszöveg. A találmány szerinti gyógyászati készítményekre az alábbi receptszerű példákat adjuk meg: Kapszulák Nagy számú kapszulát állítunk elő úgy, hogy szabványos méretű, két részből álló, kemény zselatinkapszulák mindegyikébe 100 mg porított hatóanyagot, 150 mg lakiózt, 50 mg cellulózt és 6 mg nézium-sztcarátot (öltünk. lágy zscitínkapszuik Fikészítjük a hatóanyag emészthető olajjal például szójaolajjal, gyapotmagolajjal. vagy olívaolajjal alkotott oldatát, majd az oldatot kényszerlöketű szivattyúval zselatinba injektáljuk. 100 100 mg hatóanyagot tartalmazó, lágy zselatinkapszulákat kapva. A kapszulákat mossuk, majd szárítjuk. Tabletták Nagy számú tablettát állítunk elő hagyományos módon úgy, hogy egy tabletta 100 mg hatóanyagot, 0,2 mg kolloid szilicium-dioxidot, 5 mg magnézium-sztearátot, 275 mg mikrokristályos cellulózt, 11 mg keményítőt, cs 98,8 mg laktózt tartalmazzon. A tablettára alkalmas bevonatot vihetünk fel a bevétel kellemessé tétele vagy az abszorpció késleltetése céljából. Injektálható oldat Injektálásra alkalmas parenterális készítményt állítunk elő úgy. hogy 1,5 tömeg% hatóanyagot 10 térfogat%-os vizes propilén-glikol-oldatban oldunk keverés útján. A kapott oldatot szokásos módszerrel sterilizáljuk. Szuszpenzió Orális beadásra alkalmas viz.es szuszpenziót készítünk úgy. hogy 5 ml-nyí mennyisége 100 mg finomra aprított hatóanyagot, 100 mg karboxi-metil-cellulóz-nátriumsót, 5 mg nátrium-benzoátot, 1,0 g amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyvi minőségű szorbit-oldatot és 0,025 ml vanillint tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Kijárás az (1) általános képletű indolin-származékok - a képletben p értéke 0, vagy 1 R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy (IX) általános képletű csoport, és az utóbbiban V hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot jelent, X jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,-H és IP egymástól függetlenül piridil-, pirazinil-, pirimidinit-, vagy piridazinilcsoportot vagy a megfelelő N-oxidt)-csoportot jelentenek és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal monoszubsztituáltak legyenek valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) valamely (II) általános képletű vegyületet a képletben p, X és R jelentése a korábban megadott egy bázissal reagáltalunk, majd (ii) és (i) lépésben kapott terméket valamely D-C1I2 II általános képletű vegy illet tel a képletben II lelentése a korábban megadott, míg I) halogénatomot vagy melán-s/ulfonát- vagy p-toluolszulfonűlcsoporlot jelent reagáltatjuk, majd (iii) az (ii) lépésben kapott terméket bázissal és ezután valamely DCIIj-II általános képletű vegyülettel a képletben IP és D jelentése a korábban mcgadoit reagáltatjuk, és kívánt cselben egy kapott (I) általános képletű vegyidéiből N-oxidot vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sót képezünk (Flsöbbsége: 1987. 01 05.) 2. Kijárás az (I) általános képletű indolin-s/ármazékok a képiéiben p érléke 0 vagy 1. R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy (IX) általános képletű csoport, és az utóbbiban V hidrogén- vagy halogéuatomot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, X jelentése hidrogénatom vagy 13 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.-H és -IP egymástól függetlenül piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, vagy piridazinilcsoportot vagy á megfelelő N-oxido-esoporlot jelentenek és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal monoszubsztituáltak lehetnek , valamint gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sóik előállílására, azzal jellemezve, hogy (i) valamely (II) általános képletű vegyiiletet a képletben p, X és R jelentése a korábban megadott - egy bázissal reagáltatunk. majd (ii) az (i) lépésben kapott terméket valamely Df’llj-H általános kcpletű vegyülettel a képletben II jelentése a korábban megadott, míg D halogénatomot vagy metán-szulfonát- vagy p-toluol■•szulfonátcsoportot jelent reagáltatjuk, majd (iii) az (ii) lépésben kapott terméket bázissal és ezután valamely D-CHí-H8 általános képletű vegyülettel a képletben IP cs D jelentése a korábban megadott reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületből N-oxidot vagy gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sót képezünk. (Elsőbbsége: 1986. 04.10.) 3. Kijárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános kép-11 96 79 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C
