196792. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-diszubsztituált indolin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 w A találmány tárgya eljárás új 3,3-diszubsztituált indolin származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek alkalmasak emlősöknél a kognitív rendellenességek és/vagy a neurológiai funkciók rendellenességei és/vagy kedélyzavarok, például a degeneratív idegrendszeri megbetegedéseknél jelentkező kedélyzavarok kezelésére. A társadalom részéről egyre növekvő az igény a kognitív és neurológiai rendellenességeket okozó idegrendszeri megbetegedések hatékony kezelésére. Ezek kö2űl a megbetegedések közül számosnak s* a növekvő korral együtt növekvő gyakorisággal az oka az idegrendszer degeneratív változásaiban keresendő. Bár egyes megbetedések korai stádiumaiban bizonyos rendszerek meglehetősen specifikusan vannak érintve (például a kolinerg rendszerek az Alzheimer-kórná! és a myasthenia gravis nevű megbetegedésnél vagy a dopaminerg rendszer a Parkinsonkórnál). ezeknek a megbetegedéseknek a későbbi stádiumaiban - általában többszörös neurotranszmitter-rendszerbeli rendellenességek (az acctilkolin, dopamin, noradrenalin és a szerotonin anyagokkal kapcsolatosak), észlelhetők, mely rendellenességek állandóan jelen vannak olyan megbetegedésekminden egyes stádiumában, mint például a szenil vagy a multi-infarktusos dementia, Huntington-kór és a mentális visszamaradottság. Ez magyarázhatja az általánosan megfigyelt többszörös szimptomatológiát, amely magába foglal kognitív, neurológiai és affektív/pszichotikus komponenseket (lásd: Gottfries: Psychopharmacol., 86, 245 (/1985/). Az acetilkolinnak az agyban történő szintézisével és felszabadulásával kapcsolatos rendellenességekről általában feltételezik, hogy kognitív képességek romlásával kapcsolatosak (lásd: Francis és munkatársai: New England, J. Med., 313. 7 /1985/). míg a neurológiai megbetegedések (például a Parkinson-féle szimptómák) és a hangulattal kapcsolatos és mentális változások a dopaminerg, illetve szerotonerg rendszerek károsodásával kapcsolatosak. Más neurológiai problémák, például a myasthenia gravis a perifériás idegrendszerben fellépő kolinerg rendellenességekkel kapcsolatosak. A napjainkig alkalmazott különféle kezelési megoldások közül megemlíthetjük a vazoaktív hatóanyagokat. például a vinkamint és a pentoxifylline-t, a „metabolizmust javító” anyagokat, például az ergoloid mezilátokat, piracetamot és a naftidrofurylt, neurotranszmitter prekurzorokat, például 1-DOPA-t, kolint és 5-hidroxi-triptamint, transzmitter metabolizáló enzim-inhibitorokat, például a physostigmine-t, és neuropeptideket, így például az adrenokortikotróp hormonokkal és vazopresszinnel kapcsolatos peptideket. Kivéve a Parkinson-kór 1-DOPA- val és a myasthenis gravis kolinészteráz inhibitorral végzett kezelését ezek a különböző kezelési megoldások általában nem hoztak klinikailag jelentős javulást (Hollister: Drugs, 29. 483 /1985/). Egy másik megoldás ezeknek a többszörös szimptómáknak a kezelésére abban áll, hogy az. érintett rendszerek radt funkcióját javítják a neurotranszmitterek inger-indukcióval serkentett kibocsátásával. Elvileg az ilyen fokozott transzmitter-kibocsátás javítaná az információ kémiai útón történő továbbításakor az úgynevezett jel/zaj viszonyt, miáltal csökkentené a hiányokat a megismerési folyamatokkal (kognitív funkciókkal), neurológiai funkciókkal és a hangulatszabályozással kapcsolatos folyamatoknál. Napjainkig nem sok olyan szabadalom vagy szakirodalmi publikáció vált ismertté, amely a 3,3-helyzetben heterociklusos csoportokkal diszubsztituált indoün-származékokat ismertetne. A leginkább közelállónak látszik az 55-129284 számú japán szabadalmi leírás, illetve az M. Ogata és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther., 16(4). 373 -378 (1981) szakirodalmi helyen publikáltak, amely publikációkban a (X) általános képle tű antifungálís vegyületeket — a képletben R jelentése hidrogén vagy halogénatom vagy alkilvagy alkoxiesoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy acilcsoport és R2 jelentése a heterociklusos csoportok közül tienil vagy imidazolcsoport - ismertetik. Daisley R. W. és munkatársai a J. Heterocyclic Chcm., 19. 1013 1016 (1982) szakirodalmi helyen az I-metiI-3,3-dípiperidino-indol-2(3H)-ont írják le, mint a megfelelő (Z)- vagy (E)-2-fenií-metilidén)-indol-3(2H)-on etil-ciano-acetáttal fölös mennyiségű piperidin jelenlétében végzett reagáltatásakor képződött terméket. Nem tesznek azonban említést a vegyidet bármiféle hatásáról. Az 59-98896 számú japán szabadalmi leírásból olyan érzékenységű és nagy stabilitású rögzítő közeg vált ismertté, amely közeli infravörös fényt abszorbeáló anyagként valamely (XI) általános képletű 3,3-diszubsztituált 2-oxo-2,3-dihidro-inol-származékot a képletben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűk közül morfolino-vagy pirrolidinilgyűrűt is jelenthetnek, míg R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport-tartalmaz. A 4 273 860 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is leírják a 3,3-bisz(morfo!ino)-2 oxo-indolt. Adin, A. és munkatársai a Research Disclosures, 184, 446-454 (1979) szakirodalmi helyen ugyanezt a vegyületet mint kobalt (Hí)-komplexeket hasznosító fotoinhibitor-kompozíciók destabilizáló komponensét említik. Az 55-129284 számú japán szabadalmi leírástól illetve Ogata, M. és munkatársai által az Eur. J. Med. Chem-Chim. Ther., 16(4). 373-378 (1981) szakirodalmi helyen ismertetettektől eltekintve az összes említett publikációban olyan 3,3-diszubsztituált mdolin-származékokat ismertetnek, amelyeknél mindkét heterociklusos helyettesítő telített gyűrűjű. Mindegyik említett publikációban ismertetett vegyületnél a heterociklusos gyűrű gyűrűbeli nitrogénatomon át kapcsolódik az in dől ingyűrűhöz. Az. 55- -129284 számú japán szabadalmi leírástól eltekintve egyik publikáció sem javasol gyógyászati felhasználást ezeknek a 3,3-diszubsztituált indolinoknak a vonatkozásában. Felismertük, hogy az új (í) általános képletű indolin-származékok - a képletben p értéke 0, vagy 1, R jelentése 1-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil- vagy (IX) általános képletű csoport, és az utóbbiban V hidrogén- vagy 196 792 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
