196791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új optikailag aktív dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
í 2 Találmányunk gyógyászatilag hatásos, új, optikailag aktív vegyületek előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy bizonyos, a 4-helyzetben helyettesített 1 4-dihidro-piridin-származékok hasznos farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ismeretes továbbá, hogy a 2- és 6-helyzetben és/vagy a 3- és 5 helyzetben különböző helyettesítőket hordozó (azaz nem-szimmetrikusan helyettesített) 1,4-dihidro-piridin-származékok a 4-helyzetben kiralitás-centrumot tartalmaznak. Az is ismeretes, hogy az 1,4- -dihidro-piridin-származékok farmakológiai tulajdonságait a 4-helyzet abszolút konfigurációja befolyásolhatja. Meglepő módon azt találtuk, hogy egy királis dihidropiridin-származéknak az alábbiakban ismertetésre kerülő tiszta enantiomerje előre nem várt erős farmakológiai hatékonyságot mutat, és az ismert enantiomer-tiszta dihidropiridinektől hatásában meglepő módon különbözik. Találmányunk tárgya eljárás az l,4-dihidro-2,6- -dimetil-4-/3-nitro-feniI/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5 (3-/4,4-difenil-pipeiridinil-l-/propil)-észter az 589 nm hullámhosszú lineárisan polarizált fény síkját (* (-irányban elforgató enantiomerjének — azaz a /+/-1,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5 - -dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidinil-l/-propil)-észtemek — és sóinak előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület — az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetének abszolút konfigurációját figyelmcnkívül hagyva — az (I) képletnek felel meg. A leírásban használt „só” kifejezésen savakkal képezett sók értendők. A sók előnyösen gyógyászatilag alkalmas szokásos szervetlen vagy szerves savak - kaT képezett sók lehetnek. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasználható, ipari méretekben is kedvezően előállítható gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sók készítéséhez megfelelő sav megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. A sók vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddiciós sók lehetnek (pl hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, foszfát, nitrát, szulfát, acetát, citrát, glükonát, benzoát, hibenzát, fendízoát, butirát, szulfoszalicilát, makát, laurát, malát, fumarát, szukcinát, oxalát, tartarát, amzonát, mefembonát, sztearát, tozilát, 2-hidroxi-3-naftoát, 3-hidroxi-2-naftoát vagy mezilát), továbbá Bumetaniddal, Furosemiddel, Azosemiddel, Galosemiddel, Besuniddal, Piretaniddal, Etakrinsavval, Tieniiinsawal vagy 4-klór-szulfanoil-benzoesawal képezett sók. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy (±)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidinil-1/-propilj-észtert valamely enantiomer-tiszta optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereomer sókat szétválasztjuk, a megfelelő diasztereomer sóból a /*/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil-1 /-propilj-észtert bázis hozzáadásával felszabadítjuk, majd kívánt esetben valamely sóvá alakítjuk. Optikailag aktív savként pl. di-0,0’-p-toluoil-borkősavat vagy - különösen előpyösen - di-O.O’-benzoil-borkősavat - alkalmazhatunk’. A diasztereomer sók szétválasztását előnyösen átkristályosítással hajthatjuk végre. A fenti módszerrel szétválasztott, egységes konfigurációjú diasztereomer sókat előnyösen szervetlen bázis (pl. ammónia) vagy bázikus ioncserélő segítségével optikailag aktív enantiomer-tiszta találmányunk szerinti vegyülette alakítjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület izolálását és tisztítását ismert módon végezhetjük el úgy, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályositjuk vagy szokásos tisztítási műveleteknek (pl. megfelelő hordozón végzett oszlopkromatografálásnak) vetjük alá. A savaddiciós sókat oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist a kívánt savat tartalmazó, megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy kis szénatomszámú alifás alkoholban, pl. etanolban vagy izopropanoiban) oldjuk vagy a kívánt savat utólag adjuk a bázis oldatához. A sókat szűréssel, átcsapással, az átsózáshoz alkalmazott sót nem oldó oldószerrel történő kicsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki. A kapott sókat lugosítással (pl. vizes ammónium-hidroxid-oldattal) a szabad bázisokká alakíthatjuk, amelyekből ismét savaddiciós sókat képezhetünk. A fenti módszerrel gyógyászati célokra alkalmatlan savaddiciós sókat gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sókká alakíthatunk. A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált racemát — azaz a (+)- és (-> -enantiomer 1 : 1 arányú keveréke — előállítását a példákban mutatjuk be. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa (±/-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-/3-nitro-fenil/-piridin-3,5-dikarbonsav-3-metil-5-(3-/4,4-difenil-piperidil- 1 /-propil)-észter-hidroklorid 4,53 g 3-nitro-benzaldehid, 3,45 g 3-amino-krotonsav-metil-észter és 11,38 g acetecetsav-(3-/4,4- -difenil-piperidil-l-/propil)-észter 100 ml 2-propanollal képezett elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött oldatot szárazra pároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. Az egységes termék-frakciókat bepároljuk, a visszamaradó habszerű szilárd anyagot metanolban oldjuk és éteres sósavval elegyítjük. Az oldatot bepároljuk, a szilárd maradékot kevés metanolban felvesszük és a cím szerinti vegyületet petroléterrel kicsapjuk. Kitermelés: 9,3 g, op.: 135°C-tól (bomlás) A cím szerinti vegyület szabad bázisát - azaz az enantiomer-szétválasztás kiindulási anyagát - oly módon állítjuk elő, hogy a kondenzációs reakcióelegy bepárlásakor kapott habszerfl szilárd maradékot kevés metilén-kloridban felvesszük,, majd maradandó finom zavarosodásig diizopropil-étert adunk hozzá. A bázis hűtőszekrényben való állás közben finom lemezkék alakjában kikristályosodik. Op. 145—147°C. A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő. a) acetecetsav-(3-/4,4-difenil-piperidil-l-/-propil)-észter 196 791 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
