196789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 gyedő szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, előnyösen metanolban etanolban és ecetsavban vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például benzolban, metilén-kloridban, kloroformban és hasonló oldószerekben vagy ezen oldószerek közül kettőnek vagy többnek az elegyében való reagáltatásával hajtjuk végre. Ebben az oxidációs lépésben olyan oxidálószereket alkalmazhatunk, amelyeket szulfidoknak szulfoxidokká való oxldálására szokásosan alkalmaznak. A megfelelő oxidálószerek példájaként említjük a hidrogén-peroxidot, a perecetsavat, a m-klór-perbenzoesavat, a nátrium-metapexjodátot. Az oxidálószereket előnyösen 1—1,2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk 1 ekvivalens (la) vagy (le) általános képletű vegyületre számítva. Az oxidációs reakció befejeződése után a reakdóelegyet ismert eljárásokkal dolgozzuk fel, a kívánt (lb) vagy (Id) szulfoxidszármazékok kinyerésére. A (ld) vagy (ld) általános képletű vegyületek izolálását és tisztítását a szokásos eljárásokkal, például szerves oldószeres extrahálással, átkristályosítással és kromatográfiás eljárással végezzük. Kívánt esetben az oxidációs lépést megelőzheti az alkilezési lépés, azaz az oxidációs lépést végrehajthatjuk az (la) általános képletű kondenzációs termék tio-csoportjának (b) képletű szulfoxidcsoporttá való alakítására az előtt, hogy az (lb) általános képletű szulfoxid-származék indolgyűrűjének nitrogénatomját az alkilezési lépés szerint (IV) általános képletű alkilezőszerrel alkileztük volna. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazott (II) általános képletű tiol-származékokat a következő módon állíthatjuk elő. Például a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ha) általános képletű 2-merkapto-indol-származékokat - R1 és p jelentése az előzőekben megadott - úgy állíthatjuk elő, hogy anilinszármazékokból P.G. Gassman és munkatársai eljárásával /J. Am. Chem. Soc., 95, 2718 (1973), ugyanott 96, 5508 (1974)/ 2-hidroxi-indoI-származékokat állítunk elő, majd a kapott vegyületet például foszfor-pentaszulfiddal szerves oldószerben, például benzolban, toluolban piridinben vagy tetrahidrofuránban 20-100 dC hőmérsékleten reagáltatjuk. Ha a 2-hidroxi-indol-származék foszfor-pentaszulfiddal való reagáltatását semleges szerves oldószerben végezzük, a reagál tatást előnyösen megfelelő bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük, hogy a reakciót elősegítsük. Ugyancsak a (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (11b) általános képletű 3-merkapto-indol-származék - R1 és p jelentése az előzőekben megadott — úgy állítható elő, hogy anilinből P. G. Gassman és munkatársai módszerével / J. Am. Chem. Soc., 96, 5495 (1974)/ indolszármazékot állítunk elő és a kapott indolszármazékot R.L.N. Harrison és munkatársai eljárásával /Tetrahedron Letters 1965, 4465/ kezeljük vagy olyan módszert alkalmazunk, amely szerint a 3-halogén-indolt tiokarbamiddal reagáltatjuk és ezután a kapott izotiuronium-sót alkálifém-hidroxiddal vagy nátrium-szulfiddal reagáltatjuk. Kívánt esetben a (II) általános képletű kiindulási vegyületek megfelelő szintézis eljárással in situ előállíthatók abban a reakcióelegyben, amelyben a (II) általános képletű vegyületet a (111) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és a (11) általános képletű vegyület elkülönítés vagy tisztítás nélkül alkalmazható a (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásra. Például (II) általános képletű 3-merkapto-indol-származék kiindulási anyagok in situ előállíthatók a (IIc) általános képletű — R1, R3 és p jelentése az előzőekben megadott, X3 jelentése haíogénatom, például jód-, bróm- vagy klóratom - S-(3 indolil)-itotiurónium-halogenideknek etanolban vizes nátrium-hidroxiddal való reagáltatásával. A találmány szerint előállított vegyületek gyomor - savkiválasztást gátló és gyomor nyálkahártyára kifejtett sejtvédő hatását a következőkben farmakológiái vizsgálatokkal mutatjuk be. 1. Vizsgálati példa A gyomor mirigyek aminopirin felvételének gátlása Ismeretes, hogy a gyomorsavat a gyomor nyálkahártyában a parietális sejtek termelik, amelyek a gyomormirigyeket alkotó sejtek egy fajtáját képezik. A gyomorsavnak a parietális sejtek által történő kiválasztásának mértékére a gyomormirigyek ezzel arányos aminopirin felvételéből következtetünk. Ennek megfelelően a gyomormirigyek aminopirin felvételének vizsgálatát általában közvetett módszerként használjuk a gyomorsavkiválasztás mérésére. Ehhez nyúl-gyomormirigyekből szuszpenziót készítünk Berghndh és munkatársai módszerével /Acta Physiol. Scand., 97, 401-414 (1976)/. 1 ml gyomormirigy szuszpenziót és 0,05 fiG. 14C-aminopirlnt (fajlagos radioaktivitása 103 mCi/mmól) 37 6C hőmérsékleten 30 percig inkubálunk 10 /ű metanol jelenlétében, az I. táblázatban megadott mennyiségű és minőségű vizsgálati anyaggal, ill. omeprazol összehasonlító anyaggal. Az inkubációs idő eltelte után a reakdóelegyet leventrifugáljuk úgy, hogy a gyomormirigyek kiülepedjenek, majd a gyomormirigyeket eltávolítjuk az inkubációs elegyből, összegyűjtjük és liofilizáljuk. A gyomormirigyek száraz-tömegét megmérjük, a szárított gyomormirigyeket 0,5 n nátrium-hidroxiddal oldjuk és toluol-triton-sz .intillátorhoz adjuk, majd a radioaktivitását folyadékszdntilládós számlálóval (Packard 460 CD-készülék) mérjük. Az így meghatározott radioaktivitás értéket tekintjük a gyomormirigyekbe felvett aminopirin koncentrádójának vagy szintjének. Berglindh és munkatársai (Acta Physiol. Scand. 96, 150—159 (1976)/ közleménye szerint feltételezzük, hogy a sejtek közötti víz mennyisége kétszer annyi, mint a gyomormirigy száraz-tömege. Az inkubádós elegy feíülúszójának radioaktivitását az előzőekben ismertetett módon folyadékszcintilládós számlálón meghatározzuk és a felülúszó így meghatározott radioaktivitását tekintjük a mirigyközi víz aminopirin koncentrációjának vagy szintjének, feltételezve azt, hogy felülúszóban mért aminopirin koncentrádó a gyomormirigyekbe fel nem szívott, visszamaradó aminopirin mennyiséget képviseli. A gyomormirigyek aminopirin felvételének arányát a következő egyenlet szerint számítjuk: aminopirinfelvétel aránya => .(aminopirin a mirigyen belüli vízben) jqq. (aminopirin a mirigyen kívüli vízben) 196.789 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
