196788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidro-piridin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 visszafolyatás közben forraljuk és így sárga szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot keverés közben forró vízhez adjuk és a kapott szuszpenziót vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH- 8), majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot feloldjuk vizes kálium-karbonát-oldatban és az így kapott oldatot híg ecetsav-oldattal semlegesítjük, majd a kapott emulziót centrifugáljuk és így 0,47 fi cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 220 °C (bontás), a termék kálium-acetáttal szennyezett. 16. példa . (R)-5-Metil-6-[4-(4-oxo-l,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (R)-6-(4-amino-ifenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (100 mg), 4H-pirán-4-on (52 mg) és sósav-oldat (0,1 n, 1 ml) vízben (1,3 ml) készített elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk 3 órán át nitrogén légkörben. A lehílt reakcióelegyhez vizes ammónium-hidroxid-oldatot (0,01 ml) adunk, majd a cím szerinti vegyületet összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 91 mg terméket kapunk, op.: 257-258 °C (120 °C hőmérsékleten meglágyul), -369,5° (c= 1,07%, dimetil-formamid). 17. példa (S)-5-Metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-l-il)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása (S)-6-(4-amino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridázinon (147 mg), 4H-pirán-4-on (78 mg) és sósav-oldat (0,1 n, 1,5 ml) vízben (2 ml) készített elegyét keverés és visszafolyatás közben forraljuk nitrogén légkörben 3 órán át. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, így a cím szerinti terméket kapjuk, amelyet öszszegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk. így 110 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 256—257 C (80 °C hőmérsékleten lágyul), [orj^-j5= +354° (c= 1,03% dimetil-formamid). .18. példa 5-Metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin- l-il)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon előállítása i) i) 2-Klór-propionil-klorid (49 ml) diklór-metánban (50 ml) készített oldatát hozzáadjuk vízmentes ammónium-triklorid (55,5 g) diklór-metánban (120 ml) készített elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük fluor-benzolnak (39,5 ml) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 16 órán át állni hagyjuk, maid jég/ /sósav elegyre öntjük. A kapott két fázist erélyesen keverjük szobahőmérsékleten másfél órán át, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal (2x50 ml) mossuk. Az egyesített szerves extraktumot ezután vizes nátrium-hidroxid-oldattal (3 n, 2x100 ml), vízzel (1x100 ml) és sóoldattal (1x100 ml) mossuk, szárítjuk (MgS04) és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 71,3 g 2-klór-l-(4-fluor-fenil)-l-propanont kapunk. ii) Nátrium-hidridet (50%-os olajos diszperzió, 3,5 g) óvatosan hozzáadunk dietil-malonátnak (11,85 ml) dimetil-formamídban (10 ml) készített lehűtött oldatához. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd kis részletekben hozzáadjuk 2-kiór-l-(4-fluor-fenil)-l-propanonnal (12,13 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet (35 ml) adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután petroléterrel (fp.:40-60 °C) (3x50 ml) extraháljuk és az egyesített szeryes extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 15,92 g etil-2-(etoxi-karbonil)-3-(4-fluor-benzoil)butanoátot kapunk. iii) Vizes sósav-oldatot (50%-os, 50 ml) hozzáadunk az ii) szerint kapott termék egy részének (10 g) dioxánban (50 ml) készített oldatához. A kapott kétfázisú elegyet 28 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és diklór-metánnal (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vizes nátrium-hidroxid-oldattal (2 n, 1x100 ml, 2x50 ml) mossuk és az egyesített bázisos mosófolyadékot tömény sósav-oldattal pH= 1 értékre megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes reakcióelegyet, amely kivált olajat tartalmaz, diklór-metánnal (3x50 ml) extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04) és szárazra pároljuk. Így 4,87 (zolajat kapunk, amelyet ciklohexánnal triturálunk. így kapjuk a szilárd 3-(4-fluor-benzoil)-butánsavat, op.: 75-78 °C. iv) 3-(4-Fluor-benzoil)-butánsav (8 g), 4-hidroxi-piridin (8 g) és nátrium-hidroxid (4,6 g) vízben (80 ml) készített oldatát 20 órán át autoklávhan 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és, híg sósav-oldattal pH* 3 értékre megsavanyítjuk. így fehér kristályos anyag válik ki, ez a 3- -[4-(4-oxo-í,4-dihidropiridin-l-il)-benzoil]-butánsav. A kapott termék tömege 9,45 g, op.: 250—252 °C. v) Hidrazinhidrátot (1,8 g) adunk 3-[4-(4-oxo-l,4- -Hhidropiridin-l-il)-benzoÍl]-buzánsav (5 g) vízben (60 ml) készített szuszpenziójához. A kapott oldatot keverés és visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át, majd lehűtjük. így 4,45 g halványsárga cím szerinti terméket kapunk, op.: 255-258 °C. 19. példa 5-Metil-6-[4-(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1 -il)-fenil]-4,5-dihidro-3(2H)-piridcvinon előállítása 6-(4-Amino-fenil)-5-metil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon (101 mg), l,5-bisz(dimetil-amino)-l,4-pentadién-3-on (84 mg) és sósav-oldat (1 n, 0,5 ml) vízben (1,5 ml) készített elegyét 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez további sósav-oldatot (1 n, 0,5 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérséklet^, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. így vörös oldhatatlan anyagot kapunk. A forró vizes oldószert leöntjük az oldhatatlan anyagról, a visszamaradó reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és ülepedni, így 41 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 245- -249 °C. 196.788 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
