196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (alumínium-oxidon, futtatószer 2% etanolt tartalmazó metilén-klorid). b) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-N-(acetaldehid-dimetil-acetál)-N-/(piridin-3-il)-metil/-amid előállítása 7,85 g (0,040 mól) (piridin-3-il)-metil-amino-N-acetaldehid-dimetilacetált és 4,4 g (0,044 mól) trietil-amint feloldunk 50 ml metilén-kloridban. Az elegyhez jeges hűtés közben hozzácsöpögtetünk 8,58 g (0,040 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-kloridot és 1 órát keverjük 20 °C-on. Ezután vízzel háromszor extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd besűrítjük. Kitermelés: 12,6 g (az elméleti 84%-a). Ráérték: 0,5 (Kieselgel-en, futtatószer 57c etanolt tartalmazó metilén-klorid). c) 3-/(piridin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 3,74 g (0,010 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-N-(acetaldehid-dimetilacetál)-N-/(piridin-2-il)-metil-amidot feloldunk 10 ml tömény sósavban és 10 ml jégecetben és 60 órát keverjük 20 °C-on. Ezután jeges vízre öntjük, 25%-os nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, leszűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. Kitermelés: 1,85 g (az elméleti 60%-a). Olvadáspont: 144— —146 °C (acetonból kristályosítva). U példa N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(tozil-oxi-metil)-pirrolidin előállítása a) N-benzil-2-pirrolidon előállítása • 25,5 g (0,3 mól) 2-pirrolidon 300 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal készített oldatához részletekben hozzáadunk 14,4 g(0,33 mól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót. Ezután az elegyet 5 órát keverjük 40—50 °C hőmérsékleten és 25-30 °C-on hozzácsöpögtetünk 56,4 g (39,2 ml, 0,33 mól) benzil-bromidot. A reakcióelegyet 10 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd feloldjuk 500 ml etil-acetátban és vízzel többször kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot 900 g alumínium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal és 0,1% etanollal tisztítjuk. Kitermelés: 35,6 g (az elméleti 67,7%-a). Ráérték: 0,77 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban). b) N-benzil-2-pirrolidon-3-karbonsav előállítása 28,3 g (39,3 ml, 0,28 mól) di(izopropil)-amin 400 ml abszolút éterrel készített oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában —60 °C-on 150 ml 1,6 mólos n-hexános butil-lítium oldatot adunk. Ezután -60 °C-on hozzácsöpögtetjük 35,1 g (0,2 mól) N-benzil-2-pirrolidon 150 ml abszolút éterrel készített oldatát. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegybe 15 percig száraz szén-dioxidot vezetünk. 10 perces keverés után az elegyet jégre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal kétszer kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat éterrel egyszer kirázzuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 35 g (az elméleti 79,8%-a). Ráérték: 0,42 (Kieselgel-en, futtatószer 5% etanolt tartalmazó metilén-klorid), c) N-benzil-3-(hidroxí-meti!)-pirrolidin előállítása 12,2 g (0,32 mól) lítium-alumínium-hidrid 350 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzácsöpögtetjük 35 g (0,16 mól) N-benzil 2-pirrolidon-3-karbonsav 250 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük 18,2 ml vízzel, 12,2 ml 15%os nátrium-hidroxid oldattal és 36,6 ml vízzel. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban besűrítjük és a kapott maradékot 900 g alumínium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (2%-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 16 g (az elméleti 52,3%-a). Ráérték: 0,42 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban). d) 3-(hidroxi-metil)-pirrolidin előállítása 14 g (0,073 mól) N-benzil-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint 300 ml metanolban hidrogénezünk 7 óra hoszszat 50 °C-on és 500 kPa nyomáson 1,5 g 20%-os aktívszénhordozós palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátort leszívatjuk és a szűrletet vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 7,3 g (az elméleti 999Í-a). Tömegspektrum: molekulacsúcs 101-nél. e) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-3-(hidroxi-metil)-pirro'idin előállítása 3 g (0,03 mól) 3-(hidroxi-metil)-pirrolidint és 7,5 g 2-(3,4-dimctoxi-fenil)-etil-bromidot 20 ml trietil-aminban 7 óra hosszat 100 °C-ra hevítünk. Ezután a trietil-amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a kapott maradékot feloldjuk metilén-kloridban és 6 mólos nátrium-hidroxid oldatban. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Ezután a kapott maradékot 400 g alumínium-oxidon (semleges, II aktivitású) metilén-klorsddal és növekvő részarányú etanolt (1%-ig) tartalmazó metilcn-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 5,4 g (az elméleti 67,8%-a). Ráérték: 0,41 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 5% etanol metilén-kloridban) f) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etii/-3-(tozil-oxi-metil)-pirrolidin előállítása 1.3 g (0,005 mól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etíl/-3-(hidroxi-metil)-pirrolidint feloldunk 10 ml piridinben, elegyítjük 1,05 g (0,0055 mól) p-toluolszulfonsav-kloriddal és 6 órát keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a piridin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a kapott maradékot metilén-kloridban oldjuk és a szerves fázist jeges vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 66,7%-a). Ráérték: 0,40 (semleges alumínium-oxidon, futtatoszer 2% etanol metilén-kloridban). 1. példa 3-[ÍN-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-piperidin-3-il'j•rnetil]-7,8-dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3- -benzazepin-2-on-hidroklorid előállítása 6,37 g (0,0020 mól) 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8- -dimetoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, 5,6 ml (0,040 mól) trietil-amin és 4,90 g (0,020 mól) 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
