196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 N példa 3-/(N-benzil-hexahidro-azepin-3-il>metil/-7,8--dimetoxi-l,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 4,4 g (0,02 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3- -benzazepin-2-on 100 ml abszolút dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 2,3 g (0,02 mól) kálium-t-butilátot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd elegyítjük 5,6 g (0,020 mól) l-benzil-3-(bróm-metil)-hexahidro-azepinnel és 2 órát keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetátban oldjuk és vízzel többször kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk alumínium-oxid N-en (11 aktivitású, eluálószer metilén-klorid, metilén-klorid ♦ 0,3% etanol). Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 50%-a). IR-spektrum (metilén-kloridban): 1655 cm (CO) 1. O példa 3-/(hexahidro-azepin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3,4,5- -tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 4,2 g (0,01 mól) 3-/(N-benzil-hexahidro-azepin-3- -il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2- -on-t 10 ml jégecetben hidrogénezünk 0;5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 14 óra hosszat, 3447 kPa nyomáson és 50 °C-on. A katalizátort leszlvatjuk és a jégecetet vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal többször kirázzuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Az oszlopkromatográfiás tisztítást alumínium-oxid N-en (11 aktivitású, eluálószer l%etanolt tartalmazó metilén-klorid) végezzük. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 78,2%-a). lR-spektrum (metilén-kloridban): 1650 cm'1 (CO). P példa 7-(etoxi-karboniI-metil)-kaprolaktám előállítása 50 ml tömény kénsavhoz 0 °C-on hozzácsöpögtetünk 9,2 g (9 ml, 0,05 mól) ciklohexanon-2-ecetsav-etilésztert, majd részletekben hozzáadunk 3,25 g (0,05 mól) nátrium-azidot. A reakcióelegyet 10 órát keverjük 0 °C-on, majd jeges vízbe öntjük és további hűtés közben tömény ammóniuin-hidroxiddal semlegesítjük. Az oldatot nátrium-kloriddal telítjük, majd 10% metilén-kloridot tartalmazó n-butanollal többször extraháljuk. Az extraktumot vákuumban besűrítjük és a maradékot alumínium-oxid N-en (11 aktivitású, aluálószer metilén-klorid + 0,5% etanol) oszlopkromatográfiásan elválasztjuk. Kitermelés: 5,7 g (az elméleti 56,6%-a). Olvadáspont: 108—109 °C. Q példa 2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin-hidroklorid előállítása 2,6 g (0,06 mól) lítlum-alumínium-hidrid 100 ml abszolút dioxánnal készített oldatához keverés és viszszafolyató hűtő alatt végzett forralás közben hozzácsöpögtetjük 5,6 g (0,028 mól) 7-(etoxi-karbonil-metil)-kaprolaktám 50 ml abszolút dioxánnal készített oldatát. Az elegyet 18 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd jeges vizes hűtés közben elegyítjük 2,3 ml vízzel, 2,3 ml 15%-os nátrium-hidroxid oldattal és 6,9 ml vízzel. A csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot éterben oldjuk és éteres sósavoldattal kicsapjuk. Kitermelés: 3 g (az elméleti 59,6%-a). Olvadáspont: 75 °C. R példa N-/2-(3,4-dimetoxí-fenil)-etil/-2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin előállítása 2.9 g (0,016 mól) 2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin-hidrolcloridot sójából tömény nátrium-hidroxid oldattal felszabadítunk, metilén-kloridban felvesszük és magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után besűrítjük. A maradékot 3,9 g (0,016 mól) 2- -(3,4-dimetoxi-feniI)-etil-bromiddal 10 ml trietil-aminban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órát, majd lehűtjük és 2 mólos metilén-klorídos nátrium-hidroxid oldatta! elegyítjük. Az elválasztott lúgos fázist metilén-kloriddal kétszer kirázzuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan alumínium-oxid N-en (II aktivitású, eluálószer metilén-klorid) tisztítjuk. Kitermelés: 3,7 g (az elméleti 75,2%-a). S példa 2-(2-bróm-etil)-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-hexahidro-azepin előállítása 2.9 g (9,4 millimól) N-/2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil/-2-(2-hidroxi-etil)-hexahidro-azepin 100 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához jeges vizes hűtés közben 4 ml foszfor-tribromidot csöpögtetünk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órát. Ezután az elegyet jeges vizes hűtés közben vízzel megbontjuk és 2 mólos nátrium-hidroxid oldattal enyhén meglúgosítjuk. A vizes-lúgos oldatot elválasztjuk és metilén-kloriddal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban besűrítjük. Kitermelés: 3,6 g (az elméleti 100%-a). T példa 3-/(pirídin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3- -dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása a) (piridin-3-il>metil-amino-N-acetaldehid-dimetilacetál előállítása 5,36 g (0,050 mól) piridin-3-aldehidet és 5,26 g (0,050 mól) amino-acetaldehid-dimetilacetált 80 ml etanolban hidrogénezünk 0,8 g 10%-os aktívszénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 2 óra hosszat 20 °C-on és 500 kPa nyomáson.Ezután a katalizátort leszívatjuk és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. Kitermelés: 9,4 g (az elméleti 96%-a). Rj-érték: 0,25 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
