196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 mellékhatást nem találtunk. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyiiletek alkalmasak különböző eredetű szinusztachikardiák kezelésére és ischemiás szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására. A megfelelő hatás eléréséhez szükséges dózis célszerűen naponta egyszer vagy kétszer 0,01—0,2 mg/ /testtömcgkilogramm, előnyösen 0,03—0,15 mg/testtömegkilogramm. A találmány szerint előállított (1) altalános képletű vegyiiletek, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiailag elfogadható savadd íciós sóik adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több szokásos közömbös hordozó- és/vagy hígítószerrel, például kukoricakeményítőve!, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, víz és etanol, víz és glicerin, víz és szorbit, víz és polietilénglikol keverékével, propilénglikollal, karboximetil-cellulózzai. vagy zsírtartalmú anyagokkal, például szilárd zsírral vagy ezek megfelelő keverékével, szokásos galemisi készítményekké, úgymint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porokká, szuszpenziókká, cseppekké, ampullákká, folyadékokká vagy kúpokká alakíthatók. A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről: A példa N-benzil-3-(hidroxi-mctil)-piperidin előállítása 40,3 g (0,35 mól) 3-(hidroxi-metil)-piperidin, 97,4 ml (0,70 mól) trictil-amin és 40,3 nil (0,35 mól) benzil-klorid keverékét 30 perc alatt 95 °C-ra melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet feloldjuk 3 mólos nátrium-hidroxid óidat és etil-acetát keverékében. A szerves fázist vízzel mossuk, elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 57,2 g (az elméleti 79,6%-a). Ráérték: 0,45 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 3% etanolt tartalmazó metilcn-klorid). B példa N-benzil-3-(bróm-metil)-piperidin előállítása 400 ml 48'X-os hidrogén-bromidhoz erőteljes keverés közben hozzáadunk 55,1 g (0,268 mól) N-benzil-3-(hidroxi-metil)-piperidint és az elegyet visszafolyaló hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. Ezután hidrogén-bromidot vezelünk bele, amíg telítődik (körülbelül 1 óra), további 1 órát forraljuk visszafolyató hűtő alalt és egy éjszakát állni hagyjuk. Ezután jeges hűtés közben szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd metilén-kloriddal extrabáljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 52,0 g (az elméleti 72,2(^a). Ráérték: 0,85 (semleges alumínium-oxidon, futtatóízei metilén-klorid). C példa 3-/(N-benzil-piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 17,54 g (0,08 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3- -benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 150 ml dimeti!-szulfoxidban és keverés közben elegyítjük 8,98 g (0,08 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 45 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 21,45 g (0,08 mól) N-benzil-3-(bróm-metil)-piperidin 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. 2 óra múlva az elegyet jeges vízbe öntjük, a vizes fázist háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 800 g alumínium-oxidon (semleges, aktivitás II—111) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (39? pig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 14,3 g (az elméleti 44%-a). Rj-érték: 0,35 (semleges alumínium-oxidon, futtatószer 1 % etanolt tartalmazó metilén-klorid). D példa 3-/(piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxí-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 14,3 g (0,0352 mól) 3-/(N-benzil-piperidin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2- -on-t 120 ml jégecetben hidrogénezünk 1,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 4 óra hosszat 50 °C-on, 500 kPa hidrogénnyomáson. Ezután a katalizátort leszívatjuk, a jégecetet vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot víz hozzáadása után kálium-karbonáttal semlegesítjük, a ragacsos csapadékot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist magnézium szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 9,3 g (az elméleti 83%-a). Olvadáspont: 152—156 °C. E példa 3-/(piridin-3-il)-metil/-7,8-dimetoxi-l ,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2-on előállítása 2,2 g (0,01 mól) 7,8-dimetoxi-l ,3 dihidro-2H-3- -benzazepin-2-on-t szuszpendálunk 10 ml dimetil-szulfoxidban és keverés közben elegyítjük 1,12 g (0,01 mól) kálium-t-butiláttal. A kapott oldathoz 60 perc múlva keverés közben hozzácsöpögtetjük 1,3 g (0,01 mól) 3-pikolil-klorid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 1 óra múlva jeges vízbe öntjük, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 200 g alumínium-oxidon (semleges, 11-111 aktivitású) metilén-kloriddal, majd növekvő részarányú etanolt (0,8-ig) tartalmazó metilén-kloriddal tisztítjuk. Kitermelés: 1,4 g (az elméleti 45,2%-a). Olvadáspont: 144-146 °C. 196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 7
