196787. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus amin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hasadó csoport, úgymint halogénatom vagy szulfoniloxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy egy oldószerkeverékben hajtjuk végre, amely lehet például aceton, dietil-éter, metil-forinamid, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, klór-benzol, tetrahidrofurán, benzol és tetrahidrofurán keveréke, dioxán, vagy az alkalmazott (11) és/vagy (111) általános képletű vegyidet feleslege. A reakciót adott esetben egy savkötőszer, például egy alkoholát, úgymint kálium-t-butilát, vagy egy alkálifém-hidroxid, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát, úgymint káli um-karbonát, vagy egy alkálifém-amid, vagy egy tercier szerves bázis, úgymint trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre, mely utóbbiak egyidejűleg oldószerként is szolgálhatnak, vagy a reakciót egy reakciógyorsítószer, úgymint kálium-jodid jelenlétében is végrehajthatjuk, a nukleofil kicserélhető csoport reakcióképességétől függően, célszerűen 0—150 °C, előnyösen 50—120 °C hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk, különösen előnyösen azonban egy tercier szerves bázis vagy az alkalmazott (111) általános képletű amin feleslege jelenlétében végezzük. b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a fenti, A jelentése -CH2 CII2- képletű csoport, B metilén- vagy karbonilcsoport, m+n értéke 4, E, Ri, R2, R3, R» és Rs jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű iont — a képletben G, R3, R2, R3,R4, R5 és E jelentése a fenti, A, jelentése -CH=CH- vagy -CH2-CHj-képletű csoport, B’ jelentése metilén- vagy karbonilcsoport — hidrogénezünk. A hidrogénezést oldószerben vagy oldószerkeverékben, így metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy jégecetben, katalitikusán fejlesztett hidrogénnel; például hidrogénnel platina- vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, adott esetben egy bázis jelenlétében, 100—700 kPa^ előnyösen 300—500 kPa hidrogénnyomáson, 0-75 rfC, előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. c) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B jelentése karbonil- vagy mctiléncsoport, A, E, G, Rj, R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2 és A jelentése a fenti, B'jelentése karbonil- vagy metiléncsoport — egy (VI) általános képletű vegyülettel - a képletben E, G, m és n jelentése a fenti, R3, R* és R5 jelentése a fenti, V jelentése nukleofil lehasadó csoport, úgymint halogénatom vagy szulfonil-oxi-csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metánszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- -csoport - reagáltatunk. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerkeverékben, például metil-formamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzolban és tetrahidrofurán keverékében vagy dioxánban, egy savkötőszer, például egy alkoholát, úgymint kálium-t-butilát, vagy egy alkálifém-hidroxid, úgymint nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy alkálifém-karbonát, úgymint kálium-karbonát, vagy egy alkálifém-amid, úgymint nátrium-amid, vagy egy alkálifém-hidrid, úgymint nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0- —150 °C, előnyösen 0—50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az a)-c) eljárásokat követően kívánt esetben a következő műveleteket végezhetjük tetszőleges sorrendben, (i) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése tiokarbonilcsoport, E, G, Rí, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fenti, egy (Vll) általános képletű vegyületet - a képletben Rj, R2, R3, R4, R5, E, G, m és n jelentése a fenti, A’ jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport — kén bevitelére alkalmas szerrel kezelünk. A reakciót valamilyen kén bevitelére alkalmas szer, így foszfor-pentaszulfid vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid alkalmazásával, célszerűen valamilyen oldószerben, úgymint toluolban vagy xilolban, 50-150 °C hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre. (íi) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállíqh tására, amelyeknek képletében A jelentése -CH-CO- képletű csoport, B jelentése metiléncsoport, Rt, R2l R3, R», Rj, E, G, m és n jelentése a fenti, egy (Vili) általános képletű vegyületet — a képletben Rj, R2, R3, R4, Rs, E, G, m és n jelentése a fenti — redukálunk. A reakciót megfelelő redukálószer, úgymint egy fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében, megfelelő oldószerben, úgymint víz és metanol vagy metanol és dietil-éter keverékében, 0—80 °C, előnyösen 15-40 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (iii) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport, B jelentése metiléncsoport, E, G, R], R2, R3, R4, Rs, m és n jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2, R3, R4, Rs, E, G, m és n jelentése a fenti, A' jelentése -CI12-CH2- vagy -CH=CH- képletű csoport — redukálunk. A redukálást előnyösen egy fém-hidriddel, úgymint lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal, vagy borán és egy tioéter valamilyen komplexével, például borán-dimetii-szulfid komplex alkalmazásával végezzük, megfelelő oldószerben, úgymint dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0—50 °C, előnyösen 10-25 C hőmérsékleten. (iv) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében A jelentése -CO-CO- képletű csoport, B, E, G, R1, R2, R3, R4, R5, m és n jelentése a fenti egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, R,», R5, E, G, m és n jelentése a fenti - oxidálunk. Az oxidálást előnyösen egy oxidálószer, úgymint kálium-permanganát, szelén-dioxid vagy nátrium-dikromát alkalmazásával, megfelelő oldószerben vagy oldószerkeverékben, úgymint vízben, víz és dioxán keverékében, jégecetben, víz és ecetsav keverékében vagy ecetsavaníúdridben végezzük 0-100 °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten. (v) Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében G jelentése a fenti, A jelentése -CH2-CH2- képletű csoport, B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, E, R,, R2, R3, R*, Rj, ír és n jelentése a fenti, egy (XI) általános kép-196.787 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
