196786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és az ezeket tartalmató gyógyászati készítmények előállítására

1

2

196.786

-CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-C0-CH2CH2- vagy

(CH2)3-CO-CH2-A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatók például egy (111) vagy egy (IX) általános képletű vegyületnek egy (X) általános képletű vegyülettel, az előzőekben a (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatdsánál megadott körülmények között való reagáltatásával. A (IX) és (X) általános képletekben Z, lnd’„, Lés X1 jelentése az előzőekben megadott.

Ha redukálószerként naszcens hidrogént alkalmazunk, azt például fémnek gyenge savval vagy bázissal való reagáltatásával nyerhetjük, Alkalmazhatunk például cinket alkálifém-lúggal vagy vasat ecetsavval. Használhatunk még nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, például etanolban, izopropanolban, butanolban, amil-alkoholban vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Alkalmazható továbbá alumínium-nikkel-ötvözet vizes lúgoldatban, adott esetben etanol jelenlétében. A naszcens hidrogén előállítására vizes-alkoholos vagy vizes oldatban lévő nátrium- vagy alumínium-amalgám is alkalmas. A reagáltatást végezhetjük heterogén fázisban is, ilyen esetben célszerűen egy vizes és egy benzolos vagy toluolos fázist alkalmazunk.

Különösen előnyösen alkalmazhatjuk továbbá redukálószerként a komplex fém-hidrideket, így a lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, diizobutil-alumínium-hidridet vagy a NaAl(OCH2CH2- OCH3)2H2-t, valamint a diboránt, kívánt esetben katalizátorokkal, így BF3-dal, A1C13 -dal vagy LiBr-da! együtt. Ennél a reakciónál különösen alkalmas oldószerek az éterek, így a dietii-éter, a di(n-butil)-éter, a THF, a dioxán, a digiyn (dietiiénglikol-dimetil-éter) vagy az 1,2-dimetoxi-etán, valamint a szénhidrogének, így a benzol. A NaBH4-del való redukáláshoz elsősorban az alkoholok, így a metanol vagy etanol, továbbá a víz és a vizes alkohololdatok alkalmasak. Ezzel az eljárással a redukálást előnyösen —80 és 150 °C közötti, még előnyösebben 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Különösen előnyösen redukálhatok a savamidok (a (Vili) általános képletnek megfelelőek, ahol L jelentése -(CH2)n.!-CO-, vagy -CO-(CH2 )n.2-CO-] -CO- csoportjai -CH2- csoportokká LiAlH4-aal THF-ban 0 és 66 °C közötti hőmérsékleten. Emellett azindolgyűrűk 1-helyzetében található aril-szulfonil-védőcsoportok egyidejűleg reduktiven lehasíthatók vagy a Z--CÖ- csoport redukálható, a -CO-csoportok -CHOH-csoportokká redukálhatok.

A (Vili) általános képletű piridiniumsó - amelyben Q jelentése (b) általános képletű csoport, An0 jelentése előnyösen klór- vagy brómatom vagy Cll3S03e - például NaBkU-dal vízben, metanolban vagy etanolban vagy ezek elegyében, kívánt esetben bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten redukálható (I) általános képletű vegyületté.

az olyan vegyületek, amelyek egyébként az (I) általános képletnek megfelelőek, de egy -COOH csoport helyén egy ci an o cső portot vagy az indol NH csoport helyén -N-S02 -C6 H5 csoportot tartalmaznak, szolvolizálással, különösképpen hidrolizálássál alakíthatók (1) általános képletű vegyületekké.

A szolvolízis kiitídulási anyagai előállíthatók például a (111) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (II) általános képletű vegyületekkel való reak-10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

dójával analóg módon. Az (1) általános képletnek egyébként megfelelő, de az Ind-gyűrű 1-helyzetében benzol-szulfonil-csoportot tartalmazó vegyületek könnyen hidrolizálhatók a megfelelő, az Ind-gyűrű 1-helyzetében szubsztituenst nem hordozó származékká, például savas, célszerűbben semleges vagy lúgos közegben 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten.

A reakcióban bázikus katalizátorként célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátriumvagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen vizet, alacsony szénatomszámú alkoholt, például metanolt vagy etanolt, étert, például THF-t, dioxánt, szulfonokat, például tetrametilén-szulfont vagy az előbbiek elegyek, különösen vizet tartalmazó elegyeiket használjuk. Elvégezhetjük a hidrolízist csak vízzel történő kezeléssel is, különösen forrásponton.

Kívánt esetben átalakítható továbbá valamely (1) általános képletű vegyület önmagukban ismert eljárásokkal más (1) általános képletű vegyületté. Az étereket hasíthatjuk például dinietil-szulfid — bór-tríbromid-komplex alkalmazásával, például toluolban vagy éterekben, így THF-ban vagy dimetil-szuifoxidban, vagy 150-250 °C-on egyesíthetjük piridin-vagy anilin-hidrogén-halogenidekkel, előnyösen piridin-hidrogén-kloriddal, vagy kezelhetjük diízobutil-alumíni- Um-hidriddel toluolban 0—110*C-on.

Továbbá ismert módon átalakíthatok a -COOAlk csoportok (ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) -COOH csoportokká.

Egy kapott (1) általános képletű vegyület valamely savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Erre a célra azok a savak alkalmasak, amelyekkel,alkotott sók fiziológiás szempontból elfogadhatóak. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, halogén-hidrogéneket, mint a hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, foszforsavakat, mint az ortofoszforsav, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, közelebbről alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterogyűrűs egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavaf, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzoszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és diszulfonsavat és lauril-kénsavat. Azok a sók, amelyek fiziológiás szempontból nem megfelelőek, például a pikrátsók, az (1) általános képletű vegyületek elkülönítésénél és tisztításánál alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületekből és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóikból nem-kémiai úton gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Ennek során az (1) általános képletű hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony vagy félszilárd hordozó- és/vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal elegyítve megfelelő dózisformára alakítjuk.

A találmány tárgyát képezi ezeknek a humán- és állatgyógyászati célra alkalmas gyógyászati készítményeknek az előállítása is. A készítményekben hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anya-4,