196786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol származékok és az ezeket tartalmató gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új indolszármazékok és savaddíciós sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (1) általános képletben Ind jelentése egy indol-3-il-csoport, amely adott esetben egy 5-hidroxi-, 5-(l —4 szénatomosjalkoxi-, 5-(1 -4 szénatoinos)alkoxi-karbonil-, 5-karboxi- vagy 5,6-metiléndioxi-csoporttal helyettesített, A jelentése (CII2)n-, Z jelentése -(Cll2)m-, -CHCH-, -CHOH-, -S- vagy-0-, n értéke 2,3,4 vagy 5, m értéke 1,2 vagy 3. A találmány célja olyan új vegyületek előállítása, amelyek gyógyászati készítmények készítésére alkalmasak. Azt találtuk, hogy az (1) általános képletíí vegyületek és fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal bírnak. Így mindenek előtt a központi idegrendszerre fejtik ki hatásukat, főként dopamint stimuláló preszinaptikus (neuroleptikus) vagy posztszinaptikus (Parkinson-kór ellenes) hatással bírnak. Az (1) általános képietű vegyületek a féloldali parkinsonizmusban szenvedő patkányokban ellenoldali forgást váltanak ki (ami Ungerstcdt és munkatársai /Brain Res. 24, 485-493, (1970)/ eljárásával állapítható meg), gátolják a triciummal jelölt dopamin antagonisták és a striális receptorokon kötődő antagonisták kötődését [ami Schwarcz és mtsai /J. Neurochcmistry 34 772-778, (1980)/, valamint Creese és mtsai /European J. Pharmacol. 46, 377—381, (1977)/ eljárásával állapítható meg]. Ezen kívül a fenti vegyületek gátolják narkotizált patkányok nyelv-állkapocs reflexét [ez Barnett és mtsai /European J. Pharmacol. 21,178-182, (1973)/, valamint [Illan és mtsai /(European J. Pharmacol. 33, 61 —64 (1975)/ eljárásával állapítható meg]. Továbbá analgetikus és vérnyomáscsökkentő hatással is bírnak, ezt az SHR/N1H-MO/CHV-EMD törzsbe tartozó éber, spontán magas vérnyomású katéterrel ellátott patkányokon közvetlen mért vérnyomásnak a találmány szerint előállított vegyületek gyomorba való adagolása utáni esése mutatja — a vizsgálatot Weeks és Jones szerint [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Mcd 104,646-648,(1960)] végeztük. Az (I) általános képietű vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik így gyógyászati készítmények hatóanyagaiként, valamint más gyógyászati hatóanyagok előállításának köztitermékeiként használhatók fel. A találmány tárgya az (1) általános képietű indolszármazékok és savaddíciós sóik előállítása. Az indolgyűrű helyettesítőiben előforduló -O-alkilcsoport jelentése előnyösen metoxiesoport, továbbá etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Az Ind helyettesítő jelentése előnyösen egy helyettesítő nélküli vagy egyszeresen helyettesített indol-3- -il-csoport. Előnyös a metilén-dioxi-csoporttal 5,6-diszubsztituált indol-3-il-csoport is. Az n paraméter előnyös értéke 4, az A helyettesítő előnyös jelentése'-(Cl I2 )4-, de előnyös a (CH2)2-, •(Cll2)3- vagy -(CH2)s-is —. Az m paraméter előnyös éptéke 2. A Z helyettesítő előnyös jelentése -(CEkV, CHOH-, -S- vagy -0-. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya különösen az olyan (I) általános képietű vegyületek előállítása, amelyek képletében a helyettesítők közül legalább egynek a jelentése az előzőekben megnevezett csoportok valamelyike, különösképpen az előzőekben előnyösként megnevezett csoportok valamelyike. Az (1) általános képietű vegyületek körébe tartozó néhány előnyös csoportot az (la)-(11) megjelöléssel jellemeztünk, amelyekben az alábbiakban megjelölt speciális helyettesítők és ezen kívül, a külön meg nem nevezett helyettesítők jelentésében, az (1) képletre megadott helyettesítők vannak jelen. Az (la) megjelölésben Ind jelentése; 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, az (1c) megjelölésben A jelentése -(CH2)n- csoport, az(ld) megjelölésben A jelentése -(CH2)4-csoport, az (le) megjelölésben Z jelentése -(CH2)2-csoport, az (le’) megjelölésben Z jelentése -CH=CH- csoport, az (If) megjelölésben Z jelentése -CHOH-csoport, az (lg) megjelölésben Z jelentése kénatom, az (III) megjelölésben Z jelentése oxigénatom, az li) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, A jelentése -(Cll2)n csoport és Z jelentése -(Cl 12 )2 -csoport, az (lj) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-. 5-mctoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, A jelentése -(ClI2)n-csoport és Z jelentése -CHOII-csoport, az (Ik) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxi-indol-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, A jelentése -(CIl2)n- csoport és Z jelentése kénatom, az (II) megjelölésben Ind jelentése 5-hidroxí-indoI-3-il-, 5-metoxi-indol-3-il- vagy indol-3-il-csoport, A jelentése -(CII2)n- csoport és Z jelentése oxigénatom. Az (1) általános képietű vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatommal bírnak. Ennek folytán racemátként, több aszimmetriás szénatom előfordulása esetén több racemát elegyeként, valamint különböző optikailag aktív formáikban is előfordulhatnak. A találmány szerint az (1) általános képietű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására a) egy (II) általános képietű vegyületet - a képletben X1 jelentése X vagy -NH2, X jelentése halogénatom és Ind és A jelentése az előzőekben megadott —, egy (111) általános képietű vegyülettel reagáltatunk — a (111) általános képletben ■ X* és X3 azonos vagy különböző, jelentésük X1* = -NH2 jelentése esetén X, egyéb esetben együtt >NH csoportot alkotnak és Z jelentése az előzőekben megadott, vagy b) egy egyébként az (1) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben két vagy négy hidrogénatom helyén egy vagy két oxo-csoport áll, vagy a vegyületben az N-heterogyűrű aromás, és adott esetben a Z helyén -CO-csoportot tartalmaz, redukálószerrel kezelünk, vagy c) egy egyébként az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelyben az indolilgyűrű 196.786 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
