196784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1H-imidazolok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szerepelnek, és nem jelentik a találmány korlátáit. Az új hatóanyagokat a szokásos készítmények formájában szokásos módszerrel alkalmazzuk. Orális adagolásra előnyös a kapszula vagy tabletta, parenterális adagolásra a steril oldat vagy szuszpenzió, míg intravénás adagolásra a steril oldat. A hatóanyagok adagolhatok például orálisan inert oldószer vagy alkalmas hordozóanyag jelenlétében. A hatóanyagot ebből a célból zselatinkapszulába zárjuk vagy tablettává préseljük. Orális adagoláshoz a hatóanyagok a szükséges adalékanyagokkal együtt felhasználhatók tabletták, pirulák, kapszulák, eüxirek, szuszpenziók, szirupok, hatóanyaggal töltött ostya vagy rágógumi formájában. Ezek a készítmények legalább 0,? tömeg% hatóanyagot, előnyösen 4-70 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A készítmény hatóanyagtartalmát a szükséges dózis figyelembevételével állapítjuk meg. Előnyösen alkalmazhatók azok az orális Készítmények, amelyek 1-300 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták, pirulák, kapszulák és más hasonló készítmények előállításához segédanyagként felhasználhatók kötőanyagok, így laktóz, szétesést elősegítő anyagok, így alginsav, primogél, gabonakeményítő, továbbá csúsztatószerek, így magnézium-sztearát vagy kolloid szilikon-dioxid, édesítőszerek, így répacukor vagy szaccharin, ízesítőanyagok, így mentol, ntetil-szalicilát vagy narancsaroma. Kapszulák előállításához a fenti anyagokon kívül alkalmazhatunk folyékony hordozóanyagokat, így zsíros olajokat is. Egyéb kiszerelési formák további segédanyagokat is tartalmazhatnak, így például különböző bevonatokat. Tabletták vagy pirulák bevonására alkalmazható cukor, sellak vagy más inert bevonóanyag. A szirupok tartalmazhatnak még továbbá cukrokat édesítőszerként, valamint egyéb színező és ízesítőanyagokat. A fenti készítmények előállításához segédanyagként gyógyászati tisztaságú nem-toxikus anyagok alkalmazhatók. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagokat oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Ezek a készítmények legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot, előnyösen 0,5-50 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag alkalmazott mennyiségét a szükséges dózis figyelembevételével állapítjuk meg. A parenterális készítmények előnyösen 0,5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Oldat vagy szuszpenzió előállításához felhasználhatók például az alábbi segédanyagok: steril oldószerek, így injekciós célra alkalmas víz, sóoldat, fixált olaj, polietlénglikol, glicerin, propilénglikol, valamint más szintetikus oldószerek, továbbá antibakteriális anyagok, így benzil-alkohol vagy metil-parabán, antioxidánsok, így aszkorbinsav vagy kálium-biszulfit, kelátok, így etiléndiamin-tetraecetsav, pufferek, így acetátok, citrátok vagy foszfátok, valamint tonikus készítmény előállításához például kálium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények felhasználhatók ampullába, megfelelő fecskendőbe vagy több dózist tartalmazó üveg- vagy műanyagüvegcsébe zárva. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1. példa 4-( 1 H-Indazo]-3-il).píperidin~l -karboximjdsav-metílészter 7,9 g (0,024 mól) l-benzoi!-3-(l -ciano4piperidinil)-lH-indazol 15 ml metanolban felvett szuszpenziójához kevertetés közben 4,29 mg 25 tomeg%-os, metanolos nátrium-metoxidot adagolunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük, majd jégecettel semlegesre állítjuk, végül éterrel extraháljuk. A vizes oldatot koncentrált ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 35 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktokat összegyűjtjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 6,6 g olajat kapunk, amelyet hexánnal elkeverünk és a kapott szilárd terméket összegyűjtjük (5,4 g). CH3CN-ből végzett kétszeres átkristályosítás után 3,5 g (az elméleti 56,8%-a) 4-(lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karboximidsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 153- 155 °C. Elemanalízis a C, 4 Higl^O összeképletre: számított: C 65,09%,H 7,02% N 21,69%, talált C 65,27%, H 6,96%, N 21,74%. 2. példa a) 4<6-Fluor-lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karbonitri! 2.3 g (1,027 mól) nátrium-hidrogén-karbonát, 1,5 g (0,0141 mól) (97%) bróm-cián és 20 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez cseppenként 30 ml meleg dimetil-szulfoxidban feloldott 3,0 g (0,014 mól) 6-fluor-3-(4-piperidinil)-lH-indazolt adagolunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majcj vízre öntjük és a kapott szilárd terméket összegyűjtjük, majd szárítjuk. így 3,6 g 4-(6- -fiuor-lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karbonitrilt kapunk, amelynek olvadáspontja 143—145 °C. b) 4-(6-F]uor-lH-indazoI-3-il)-piperidin-l-karboximidsav-metilészter 3,0 g (0,012 mól) 4-(6-fluor-lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karbonitril 35 ml metanolban és 2,5 ml 25 tömeg%-os, metanolos nátrium-metoxidban felvett oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 órán keresztül. A metanol fő tömegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízben oldjuk. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriym-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. így 3,0 g szilárd terméket kapunk, amelyet toluolgból átkristályosítunk. 2,4 g (az eméleti 72%-a) 4<6-fluor-l H-indazol-3-il)-piperidin-l -karboximidsav-metilésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 162- 164 °C. Elemanalízis aC14H17FN40 összegképletre: számított: C 60,85% H 6,20% N 20,28% talált: C 61,39% H 6,28% N 20,09%. 3. példa 4-{6-Fluor-l-metiI-lH-indazol-3-il)-piperidin-l-karboximidsav-metilészter 2,2 g (0,021 mól) brómcián 3,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 40 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez keverés közben 50 ml dimetil-szulfoxidban felvett 5,0 g (0,021 mól) 6-fluor-l-metil-3-(4-piperidinil)-lH-indazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízre öntjük. Az oldatból elválasztjuk a cián-amidot és így 4,9 g szilárd terméket papunk. Ezt etil-acetát-hexánból átkristályosítjuk. így 3,6 g (az elméleti 66%-a) 4-(6- -fluor-1-metil-1 H-indazol-3-ii)-piperidin-l-karbonitrüt 196.784 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
