196782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin-karbonsav származékok előállítására
1 2 A találmány 7-szubsztituált-6-fluor-l -metilamino- 4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik új előállítására vonatkozik. Ismeretes, hogy az 1 általános képletű 6-fluor-l-metilamino-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak, (mely képletben R jelentése piperazinil-vagy 4-metil-piperazínil-csoport) kiemelkedő antibakteriális aktivitással rendelkeznek (Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27, 1103, Antimicrobal Agents and Chemotherapy 1984,25,377,1984,26,104,275,421,781, 933, 1985, 27, 4 és 499, European Journal of Clinival Microbiology 1984, 3, 344, Clin. Therapy 1984, 7,73). Előállításuk 6-fluor-7-klór-l -metilamino-4-oxo-l ,4- -dihidro-kinolin-3-karbonsav és ciklusos aminok piridinben, vagy metoxietanolban forrásponton nitrogén védőatmoszférában 15-22 órás reagáltatásával történik (90.424 számú európai szabadalmi leírás, 84 01, 468 számú japán szabadalmi leírás, Journal of Medicinal Chemistry 1984, 25, 377). Találmányunk szerint az 1 általános képletű 7- szubsztituált-6-fluor-l metilamino-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavak (mely képletben R jelentése a fent megadott) egyszerű úton, jó hozammal rövid reakcióidő alkalmazásával állíthatók elő a II általános képletű borát származékok (mely képletben R1 és R2^ jelentése azonos vagy eltérő, halogénatom, 2—6 szénatomszámú, adott esetben halogénezett alifás aciloxicsoport, vagy 7-11 szénatomszámú aromás aciloxicsoport) és a III általános képletű ciklusos aminok vagy sóik (mely képletben R3 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport) reagáltatása során képződő IV általános képletű borát származékok (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott) hidrolízisével. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a IV általános képletű borátszármazékokat (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott izolálás nélkül alakítjuk át az I általános képletű kinolin-3-karbonsavakká. A II általános képletű borát származékokat, adott esetben inert szerves oldószer és savkötő jelenlétében reagáitatjuk a III általános képletű ciklusos aminokkal. Inert szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk savamidokat, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, ketonokat, például acetont, metil-etil-ketont, étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt, dietil-étert, észtereket, így etil-acetátot, metil-acetátot, etil-propionátot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidokat, alkoholokat, például metanolt, etanolt, 1-dekanolt, butanolt. Savmegkötőként szerves és szervetlen bázisokat alkalmazhatunk. Szerves bázisként trialkilaminokat, például trietilamint, tributilamint, ciklusos aminokat, így piridint, 1,5-diazabociklo[5.4.0]undec-5-ént, 1,5- -diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént, l,4-diazabiciklo[2,2,21- oktánt, míg szervetlen bázisként alkáli fémek és alkáli földfémek hidroxidjait és karbonátjait alkalmazhatjuk. így -alkalmazhatunk savmegkötőként kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-hidroxidot, kálicum-hidroxidot. Kívánt esetben savmegkötőként alkalmazhatjuk a III általános képletű aminok feleslegét. A II általános képletű bór származékokat és a III általános képletű aminokat, az alkalmazott oldószertől is függően, 0-200°C közötti hőmérsékleten reagáitatjuk Ő75-10 órás reakcióidő mellett. Az alkalmazott reakcióidő függ a választott reakcióhőmérséklettől. A reakcióhőmérséklet emelése rövidebb reakcióidő alkalmazását teszi lehetővé. Kivánt esetben a fentiektől eltérő körülményeket is alkalmazhatunk. A IV általános képletű bórátokat (mely képletben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott) kívánt esetben izolálás után, savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálhatjuk az I általános képletű kinolin-3-karbonsav származékokká (mely képletben R jelentése a fent megadott). A IV általános képletű vegyület például hűtés hatására kiválik a reakcióelegyből, melyből így adott esetben szűréssel vagy centrifugálással kívánt esetben kinyerhető. A bázikus körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatók alkáli fémek hidroxidjainak vagy karbonát-sóinak, továbbá alkáli földfémek hidroxidjainak vizes oldatai. Eljárásunk különösen előnyös kivitelezési módja esetén a IV általános képletű vegyületek hidrolízisét nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kalcium-hidroxi vizes oldatával melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves bázisok, például trietilamin alkalmazásával is elvégezhetjük. A savas körülmények között végzett hidrolízisnél előnyösen alkalmazhatjuk ásványi savak vizes oldatát. Eljárásunk különösen előnyös megvalósítási módja szerint a IV általános képletű borátok hidrolízisét például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav vizes oldatával történő melegítéssel hajtjuk végre. Kívánt esetben a hidrolízist szerves savak, például ecetsav, propionsav alkalmazásával is elvégezhetjük. Kívánt esetben a IV általános képletű vegyületek vizes közegben végzett hidrolízisét vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Szerves oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, ketonokat, például acetont, étereket, például dioxánt, savamidokat, például formamidot dimetil-formamidot, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, továbbá például piridint alkalmahatunk. A képződött I általános képletű kinolin-3-karbonsavakat például a vizes oldat pH értékének megfelelő értékre történő beállításával, majd a kivált kristályok például centrifugálással vagy szűréssel történő elválasztásával, vagy a vizes reakcióelegy liofilizálásával izolálhatjuk. Kívánt esetben az I általános képletű kinolin-3-karbonsavakat (mely képletben R jelentése a fent megadott) ismert módon gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sóivá alakíthatjuk. Előnyösen képezhetünk savaddiciós sókat, például hidrogén-halogenidekkel, szulfonsavakkal, kénsavval szerves savakkal, így előállíthatjuk a kloridokat, bromidokat, 4-metilfenil-szulfonátokat, metánszulfonátokat, mélátokat, fumarátokat, benzoátokat. A kiindulási II általános képletű kinolin származékok (mely képletben R' és R2 jelentése a fent megadott) például a 6-fluor-7-klór-l-metil-amino4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav (90.424 számú euró-E’ szabadalmi leírás) és különböző bór származékok például az V általános képletű bór-származékok ely képletben R1 és R2 Jelentése a fent megadott 196.782 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
