196781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékek előállítására
1 2 olaj marad vissza. A fölös mennyiségű vinil-cirkonium- reagens protonilízíse során képződött olefin nagy részét 80-110°C-on/133,3 Pa eltávolítjuk. A kapott nyers lS-(la, 2/?/lE,3Rx/3,a)-2-(3-/tetrahidro-2H-piran-2-il/-oxi)-4,4-dimetiI-l-oktenil)-3-metil-5-oxo-cikIopentán-ecetsav-etilészter gázkromatográfiás meghatározás szerint 86%-os tisztaságú. A termék tömege 23,8 g (kb. 48 millimól- 89% — gázkromatográfiás tisztaság alapján). A kapott nyersterméket a következő lépésben felhasználjuk. 14. példa Négynyakú, 1 literes, mechanikus keverővei, 250 ml-es csepegtető tölcsérrel, gázbevezetővel, és hőmérővel ellátott, inert atmoszférában lánggal szárított gömblombikba lehűlés után 47.0 g (211 millimól) 2,6-di(tercier butil)-4-metil-fenolt mérünk be, majd frissen kinyitott üvegből 267 ml toluolt töltünk be. Az elegyet keverjük és a képződő oldatot argonnak durva zsugorított úvegszűrőn keresztül történő átbuborékoltatásával 20 percen át oxigénmentesítjük. A csepegtető tölcsérbe fecskendő segítségével 175 ml 0,6 millimól/ml koncentrációjú toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot (105 millimól) mérünk be. A butil-metil-fenol-oldatot —5°C-ra hűtjük és a díizobutil-alumínium-hidridetglyan ütemben adjuk hozzá, hogy a hőmérséklet —5°C és 0°C között legyen (30 perc). A kapott átlátszó színtelen oldatot —2°C-on 2 órán át keverjük. A nyers 1S-(lű, 2j3/lE,3Rx/3a)-2-(3-(/tetrahidro-2H-piran-2il/-oxi)-4,4-dimeti]-l-oktcnil)-3-metil-5-oxo-cik)opentán-ecetsav-etilésztert (lásd 13. példa, 23,75 g) 25 ml toluolban oldjuk, az előzőekben leírt módon oxigénmentesítjük és fecskendő segítségével 5 ml toluollal átöblítve a csepegtető tölcsérbe visszük át. A díizobutil-alumíníum-hidrid/díbutil-metil-fenol oldatot — 15°C-ra hűtjük és a csepegtető tölcsér tartalmát 30 perc alatt ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük, majd 13 ml telített nátrium-szulfát-oldatot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet 45 percen át keverjük, Whatman 1. sz. szűrőpapírt tartalmazó Buchner-tölcséren átszűrjük és kétszer 50 ml toluollal öblítjük. A sárga oldatot 50 g vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és a toluolt forgóhepárlón 40-50°C-on 13,3 hPa nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 100-110°C-on 6,65 hPa nyomáson 20 percen át hevítjük. A nyers lakton tömege 70 g. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint a fő diasztereoiner (3aR, 6aS, 4R,3 R,5R,E)-3.3a,4,5 66a-hexahidro^t-(4,4-dimeti!-3-(7tctrahidro-2H-piran-2-il/-oxi)-l-oktcnil)-5-metiI-21i-ciklopenta(b)furan-2-on és a mellék-diasztereomer /3aS,6aR,4S,3,R,5S,E/-3.3a,4,5,6,6a-hexahidro-4-(4.4-dimetil-3-(/tctrahidro-2H-piran—2-il/-oxi)-l-oktcnil)-5-metil-2H-ciklopenta(b)furan-2-on 9 : 1 arányú keverékéből áll. A dibutil-metil-fenol elválasztása céljából 125 g szilikagélt tartalmazó oszlopra (70-230 mesh) 1% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készült 40 tömeg%-os oldatot töltünk. Az oszlopot 600 ml 1% etil-acetátot tartalmazó hexánnal és 1 liter, 50%-etiI-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A dibutil-metil-fenol az 1% etil-acetátot tartalmazó eluátumban, míg a termék az 50% etil-acetátot tartalmazó eluátumban helyezkedik el. A Iaktontartalmú frakciót forgóbepárlón 100°C-on 19,95 hPa nyomáson bepároljuk. A diasztereomerek fenti arányú keverékét kapjuk (16,4 g, gázkromatográfiásán 99%-os tisztaságú, kitermelés a kiindulási ciklopentenonra vonatkoztatva 79%) 15. példa Argonnal átöblített, 2 literes, háromnyakú, mechanikus keverővei és gázbevezető csővel ellátott gömblombikba 161 g (624,35 millimól) klór-bisz/eta - -2,4-ciklopentadien-l-iI/-cirkonium-hidridet, 163 g (684.53 millimól) racém /R/-2-(/l-etinil-2,2-dimetil-hexil/-oxi)-tetrahidro-2H-piránt és 208 ml frissen desztillált tetrahidrofuránt mérünk be. A reakció 15 perc múlva exotermmé válik (30°C). A reakcióelegyet 23uC-ra hűtjük, majd 2 órán át 15 percenként lehűtjük. amíg az exoterm reakció végetér. Négy óra elteltével /E,R|-klór-bisz/eta5-2,4-ciklopentadíen-l-il/-/3-tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi/-4,4-dimetil-l-oktenil)-cirkoniumot tartalmazó vöröses-narancssárga tot kapunk. Argonnal átöblített, lánggal szárított, 3 literes, négynyakú, mechanikus keverővei, 1,0 literes csepegtető tölcsérrel , hőmérővel ellátott Claisen-feltéttel, argon bevezetővel és terelőlemezzel ellátott, adapterrel felszerelt gömblombikba 19 g (73,96 millimól) frissen szublimált és szárított nikkel(ÍI)acetil-acetonátot és 208 ml frissen desztillált tet'-ahidrofuránt mérünk be. Az etegyet keverjük, a keletkező oldatot —15°C-ra hűtjük, miközben 65 ml (71,5 millimól) toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oidatot viszünk be fecskendő segítségével a csepegtető tölcsérbe. A diizobutil-alumínium-hidrid oldatot kb. 5 perc alatt hozzáadjuk. Az adagolás befejezése után a hőmérséklet 15°C-ra emelkedik, majd az elegyet gyorsan —10°C-ra hűtjük. A csepegtető tölcsérbe fecskendő segítségével összesen 87,2 g (99%-os tisztaságú, 478,6 millimól) (R)-3-metil-5-oxo-l-cikIopenteniI-l-ecetsav-etilésztert viszünk be, majd a diizobutil-alumínium-hidrid hozzáadása után 5 perccel a fenti ciklopentén-származékot .5 perc alatt beadagoljuk. Az (E,R)-klór-bisz-/eta -2,4-ciklopetan-dien-l-il/-(/3-tetrahidro-2H-piran-2-iI-oxi/-4,4-dimetil-l-oktenil)-cirkoniumot (vinil-cirkonium reagens) tartalmaz.ó oldatot fecskendő segítségével a csepegtető tölcsérbe visszük be és 5 perccel a ciklopentén hozzáadása után megkezdjük a vinil-cirkonium reagens beadagolását. Az adagolás (30 perc) alatt a reakcióhőmérséklet 0°C alatt marad. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 23 órán át -6°C-on tartjuk. A cirkoniutruenolátot — azaz (3R-/3/3,/1 E,3R/, 4u)-klór-bisz/eta -2,4-ciklopentadien-l-^l^(2-/2■etoxi-2-oxo-etiI/-3-/tet^ahid^o-2H-piran-2-il^oxi)-4 4-dímetil-l-oktenil)-4-metil-l-ciklopenten-1-ola■ to-církonium(l)-t tartalmazó reakcióelegyet 23 óra múlva —5°C-ra hűtjük, majd a reakciót 190 ml (780,44 millimól) 4,45 n tetrahidrofurános hidrogén-klorid (1,25 ekvivalens per cirkónium) hozzáadásával leállítjuk. (Az oldatot frissen készítjük oly módón, hogy hideg tetrahidrofuránon keverés közben vízmentes hidrogén-kloridot buborékol tatunk át, majd standard nátrium-hidroxid-oldattal titráljuk). A viszkózus elegyet 5 perc múlva argon-atmoszférában zsugorított üvegszűrőn levő 35 g súlyú nátrium-hi drogén-karbonát ágyon átszűrjük. A reakcióedényt ötször 100 ml tetrahidrofuránnal mossuk és a nát-196 781 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
