196781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin közbenső termékek előállítására
1 2 Találmányunk prosztaglandin közbenső termékek előállítási eljárására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (1) általános képlett! vegyületek - a képletben R1 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, R jelentése tetrahidropiranil-csoport és t transz-konfigurációra utal — a fentiekkel ellentétes sztereokonfigurációjú gyűrű-szubsztituenseket magukbanfoglaló diasztereomer izomerjeik és ezek keverékeinek előállítására. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport'’ kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncű 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, propilesoport stb., előnyösen metilcsoport. A jelen leírás ábráinak jelölése során a vastag vonal ( t ) j3-orientációjú szubsztituenst (azaz a molekula síkja felett elhelyezkedő csoport), a pontozott vonal ( I ) Ororientációjú szubsztituenst (azaz a molekula síkja alatt elhelyezkedő csoport) jelöl, míg a hullámos vonal f-w) arra utal, hogy ajelölt szubsztutuens a- vagy p-orientációjú lehet vagy az izomerek keverékéről van szó. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletűben feltüntetettekkel ellentétes sztereokonfigurációjú gyűríí-szubsztituensek esetében diasztereomer izomerjeik és ezek keverékei oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése halogénatom és R és t jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R1 a fenti jelentésű) katatalizátorként valamely átmeneti fém sóját vagy komplexét tartalmazó vízmentes inert szerves oldószerben, majd a reakcióterméket protonáló ágenssel kezeljük. A fenti reakció során a (VI) és (III) általános képletű vegyületek reakciójában egy (VI1-A) vagy (VII-B) általános képletű vegyület vagy ezek keveréke keletkezik. Amennyiben kiindulási anyagként a ciklopentén-gyunthoz viszonyítva a-orientációjú metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakcióban (VII-A) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a reakcióban (VII-A) általános képletű vegyületet kapunk. F.zzel szemben amennyiben kiindulási anyagként a ciklopentén-gyűrűhöz viszonyítva |3-orientációjú (III) általános képletű vegyületet használunk, a reakcióban (VII-B) általános képletű vegyületet használunk, a reakcióban (VI1-B) általános képletű vegyület keletkezik. Amennyiben kiindulási anyagként a (III) általános képletű cirmetil- és ß-metil-vegyületek keverékét alkalmazzuk. a (VII-A) és (VII-B),általános képletű vegyületek keverékéhez jutunk. így tehát a (VI) általános képletű cirkónium-reagenssel végrehajtott reakció során a védett 3-hidroxi-4,4-dimetil-l-oktenil- oldalláncot sztcreospecifikusan visszük be, a (III) általános képletű vegyület ciklopentenil-gyűrűjéhez kapcsolódó metilcsoport sztereó-helyzetétől függően. A találmányunk szerinti eljárás segítségével tehát a metilcsoportot és az oktenil-oldalláncot egymáshoz viszonyítva transz-sztereospeciftkus konfigurációban visszük fel a ciklopentil-gyűrűre. A találmányunk szerinti eljárásnál bármely inert szerves oldószert felhasználhatunk, azonban előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy éter-típusú oldószereket (pl. tetrahid-2 rofuránt előnyösen) alkalmazhatunk. A reakciót - 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen —10°C és 25°C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A (VI) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját általában valamely átmeneti fém sója vagy komplexe jelenlétében végezzük el. Katalizátorként előnyösen nikkel, kobalt, vas, mangán vagy palládium valamely sóját vagy komplexét alkalmazhatjuk. A reakciónál az átmeneti fémek szokásos sóit vagy komplexeit használhatjuk. Általában előnyösen járhatunk el oly módon, hogy katalizátorként valamely nikkel (H)-só, vagy komplex és redukálószer segítségével in situ képezett nikkel(I)-sót vagy -komplexet alkalmazunk. A nikkel(I)-katalizátor képzéséhez szokásos nikkel(II)-komplexeket vagy sókat és relukálószereket alkalmazhatunk. A nikkel(I)-kata■izátor képzéséhez nikkel(II)-komplexként vagy sóként előnyösen nikkel(II)-acetil-acetonátot használhatunk. Redukálószerként előnyösen diizobutil-alumínium-hidridet (DIBAL) alkalmazhatunk. A kapott (Vll-a) vagy (VII-B) általános képletű vegyületet vagy keverékét protonáló ágenssel történő kezeléssel alakítjuk az (1) általános képletű vegyületté. E célra bármely szokásos protonáló ágenst felhasználhatunk. Az eljárásnál protonáló ágensként előnyösen vízmentes vagy vizes szerves vagy szervetlen savakat (pl. sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, ecetsavat stb.) alkalmazhatunk. A protonálást előnyösen vízmentes közegben végezhetjük el. A reakciót szokásos inert szerves oldószerben hajthatjuk végre. Reakcióközegként előnyösen étereket (pl. tetrahidrofuránt, dietil-étert, dioxánt). vagy aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt, benzolt, stb.) alkalmazhatunk. Protonáló szerként előnyösen vízmentes hidrogén-kloridot alkalmazhatunk. A reakció elvégzése szempontjából a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (VII-A) és/vagy (VII-B) általános képletű vegyületek protonálása során (I) általános képletű vegyületet és/vagy az észter-csoportot a ciklopentil-gyűrűhöz a metilcsoporttal azonos oldalon tartalmazó megfelelő diasztereomer izomert kapjuk. A protonálás segítségével az észter-csoportot sztereospecifikusan visszük fel a ciklopentil-gyűrűre. A hidrogén-halogeniddel végzett protonálásnál melléktermékként bisz(ciklopentadienil/-cirkónium-dihalogenidet kapunk. Ezt a cirkónium-halogenidet a rcakcióelegyből visszanyerhetjük és a (VI) általános képletű cirkónium-reagens képzéséhez újra felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületet, a fent megadottakkal ellentétes sztereokonfigurációjú gyűrű-szubsztituensek esetében ennek diasztereomer izomeijét vagy ezek keverékét (V) általános képletű vegyületté (mely képletében R és t jelentése a fent megadott), a fentiekkel ellentétes sztereokonfigurációjú gyűrű-szubsztítuensek esetében diasztereomer izomerjévé és ezek keverékévé alakíthatjuk oly módon hogy valamely alumínium- vagy bór-hidrid redulálószerrel kezeljük, az alumínium-hidrid redukálószert dezaktiváló szer jelenlétében. Az (V) általános képletű vegyületeket alumínium- vagy bór-hidrid redukálószerrel kezelve a keto-196 781 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
