196780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketolaktonok és azok sóinak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új ketolaktonok és azok sóinak előállítására. A képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzamido-fenil-csoport, R2 és R3 jelentése együttesen egy oxigénatom vagy egy kémiai kötés. Az (1) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (11) általános képletű laktont, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű adipinsav-félészter-halogeniddel reagáltatunk, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzamido-fenil-csoport, és Hal jelentése klór- vagy brómatom, majd kívánt esetben az olyan (1) általános képletú'evegyületeket, ahol R2 és R3 jelentése együttesen kémiai kötés, oxidálószerrel kezelve olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol R2 és R3 jelentése oxigénatom, és/vagy az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése megegyezik R“2 jelentésével, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol R' jelentése hidrogénatom, és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom, észterezünk vagy bázissal sóvá alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek prosztagrandin-származékok előállításához köztitermékként alkalmazhatók. Különösen bázissal, például bárium-oxiddal vizes közegben elszappanosítva, a Iaktongyűríí felhasításával és dekarboxilezéssel 6-oxo-7-(2-R2-3-R3- 5a-hidroxi-ciklopentil)-heptánsawá (IV) alakíthatók, amelyeknek bizonyos 6-oxo-13-tiaprosztánsav-származékká történő alakítása a 3 40i 542 számú NSZK- beli közrebocsátási iratból ismert. A (IV) általános képletű vegyületek eddig ismert szintézise jelentős hátrányokat mutat. Ez soklépéses eljárás, ahol instabil-közitermékek keletkeznek. Az egyik lépés során diizobutil-alumínium-hidriddel végzett redukció történik, mely drága és ipari méretekben nehezen kézben tartható reagens. A találmány célja új eljárás és új köztitermékek kidolgozása a (IV) általános képletű és ezzel rokon vegyületek előállításához, és így a prosztaglan din-származékok előállításához, amely az ismert eljárások hátrányaival nem, vagy csak csekély mértékben rendelkezik , és ipari méretekhez különösen alkalmas. Ezt a feladatot az (I) általános képletű vegyületek és előállításukra szolgáló eljárás kidolgozásával megoldottuk. A (IV) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű ketolaktonon keresztül történő szintézise az eddig ismerteknél kevesebb lépésből áll, és stabilabb köztitermékeken keresztül folyik le, továbbá olcsóbb reagensek alkalmazását kívánja. Az (I) és (III) általános képletekben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. R4 jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport. Ezek a csoportok jelenthetnek még előnyösen propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, o- mvagy különösen p-benzamido-fenil-csoport. A (II) általános képletű Iaktonok ismertek (v.ö. például Tetrahidron Letters 1970 (4), 307-10, 311-3). A (III) általános képletű félészter-halogenidek vagy ismertek, vagy amennyiben nem ismertek, ismert módszerekkel, például a megfelelő, HOOC-(CH2)4- ■COOR* általános képletű félészterekből tionil-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük, például úgy, ahogy Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Theime-Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York ismertetett eljárások esetén ismert és alkalmas. Ilyenkor önmagában ismert, itt azonban közelebbről nem említett eljárásmódozatokkal is dolgozhatunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket kívánt esetben helyben készíthetjük úgy, hogy a reakcióelegyből ezeket nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (III) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű laktonnal történő reagáltatás előtt célszerűen egy bázissal, inert oldószerben a megfelelő anionná alakítjuk. Bázisként alkalmasak például a szerves fémszármazékok, mint például butil-lítium vagy alkálifém-amidok, mint például NaNH2, KNH2 vagy a bisz(trimetil-szilil)-alkálifém-amid. Oldószerként alkalmas például az éter, mint például tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, dijzopropil-éter, metil-terc-butil-éter, dioxán. A reakciót célszerűen 40 és *20 °C, előnyösen -30 és *10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott oldathoz célszerűen a (Ifi) általános képletű vegyület egy inert oldószerrel, például egy fent nevezett oldószerrel képzett oldatát adjuk, ilyenkor a reakcióhőmérséklet előnyösen -80 és *30 °C közötti. Kívánt esetben a kapott ciklopentén-származék, azaz olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R2 és R3 jelentése együttesen kémiai kötés, megfelelő epoxiddá, azaz olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálható, ahol R2 és R3 jelentése együttesen oxigénatom. Oxidálószerként alkalmasak különösen a peroxidok és hidroperoxidok, mint például a perecetsav, m-klór-perbenzoesav vagy terc-butil-hidroperoxid. A hidroperoxidokat célszerűen katalizátor jelenlétében alkalmazzuk, így például alkalmazhatunk nehézfém-katalizátorokat, mint például molibdén-hexakarbonilt, vanádium(IV)-oxidot vagy ennek származékát, mint például vanádium(IV)-oxid-acetil-acetonát. Az oxidációt célszerűen inert oldószer, például karbonsav, mint például ecetsav, halogénezett szénhidrogén, mint például diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid, triklór-etilén vagy aromás szénhidrogén, mint például benzol vagy toluol jelenlétében, 0 és 40 °C, előnyösen 15 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az oxidációt végezhetjük több lépésben is, például úgy, hogy HOBr kapcsolásával bróm-hidrint alakítunk ki, majd ezt dehidrobrómozással epoxiddá alakítjuk. Az (I) általános képletű észterek, ahol R1 jelentése megegyezik R4 jelentésével, a megfelelő (I) általános képletű savakká szappanosíthatjuk el, azaz olyan vegyületekké, ahol R1 jelentés hidrogénatom. Az elszappanosítási célszerűen a szokásos enyhén alkálikus vagy savas körülmények között hajtjuk végre, például vizes vagy vizes alkoholos nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid segítségével, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten. Ilyenkor egyúttal a laktongyűrű felbomlik, ezt rövid ideig tartó savas, például sósavas kezeléssel újra zárhatjuk. Erősebben lúgos körülmények között és magasabb hőmérsékleten,, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -oxidok, mint például bárium-oxid vizes vagy vizes alkoholos oldatával vagy szuszpenziójával, 50 és 100 °C közötti 196.780 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 r 55 60 2
