196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196.779 datot 70 ml 1 n sósavoldattal, 70 ml 0,5 n nátrium-hidroxid oldattal és 70 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,13 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyag fomájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, dietil-éterre futtatva, ultraibolya fényben Rf = 0,58. B. 4-fenil-butanoil-glicin előállítása 3,07 g (12,3 millimól) A. lépésben kapott észtert 5 g (125 millimól) nátrium-hidroxiddal hidrolizálunk 60 ml vízben. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 órát, és a semleges anyagot kétszer 50 ml dietil-éterrel mosva eltávolítjuk. A.vizes oldatot ezután tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket háromszor 60 ml kloroformba átextraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,18 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 99—101 °C. C. []S-/lj3,2a(5Z),3a,40/]7--t 3-[/0(/l-oxo-4-fenil/-butil)-amino.-acctil):amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]-hept-2-iI } -5-hepténsav-metilészter előállítása ' 1 millimól B. lépésben előállított savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 26 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk, etil-acetáttal és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 337 mg (72%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, cérium(lV)-szulfáttal Rf =0,40. D. [lS-/lí3,2a(5Z),3a,40/]-7-{.3-[/(/(/l-oxo-4-fenil/-butil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2,1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása 336 mg (0,71 millimól) C. lépésben nyert metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A 300 mg nyers kristályos terméket metil-alkohol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 247,8 mg (76%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 114- 116 C. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, cérium(lV)-szulfáttal Rf = 0,20. [a]]-, = -5,8° (C = 1,7, metil-alkohol). oxid oldattal hidrolizáljuk az 25. példa B. lépésében leírt módon, így 1,041 g (92%) cím szerinti savat ka- 5 punk kristályos anyag formájában. C. [lS-/la,20(Z),30,4a/].7-t 3-[/(/(/fenil-tio/-acet;l)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo-[2.2.1]hept-eil-ilJ -5-hepténsav-metilészter előállí-i o tása u 1,5 millimól B. lépésben kapott savat 1,5 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1,5 millimól az 1. példa C. lépésében kapott királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 30 g szilikagélen (Baker gyártmány pillanatkroma■J5 tográfiához) kromatografáljuk, és etil-acetáttal és 2% metil-alkholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 523 mg (73%) cím szerinti észtert kapunk szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szilikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, ultraibolya fényben vanillinnel Rf = 0,48. 20 D. [1 S-/la,2/?(Z),3j3,4a|]-7- { 3-[/(/(/fenil-tio/-acetil)-amino/-acctil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása 467 mg (0,98 millimól) C. lépés szerinti metilésztért 2 egyenértéknyi 1 n lítium-hidroxid oldattal hid- 25 rolizálunk a 6. példában leírt módon. A nyersterméket 10 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 419 mg (93%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 126-128 °C. fa] 30 ma ml-enként 3 csepp ecetsavat tartalmazó diklór-metánnal futtatva, ultraibolya fényban vanillinnel Rf = 0,51. 27. példa [lS-/la,2/3(Z),30,4a/]-7- { 3-[/(/(3-/4-hidroxi-feniI/- 35 -l-oxo-propil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il } -5-hepténsav előállítása A. 3-(4-hidroxi-fenil)propanol-glicin-etilészter előállítása 2,49 g (15 millimól) 3-(4-hidroxi-fenil)-propionsavat glicin-etilészter-hidrokloriddal reagáltatunk kar- 40 bonil-diimidazol és trietil-amin jelenlétében, a 25. példa A. lépésében leírt módon. Az oldószer eltávolítása után a maradékot feloldjuk kloroformban és 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökken- 45 tett nyomáson eltávolítjuk, így 2,44 g cím szerinti nyers észter marad vissza viszkózus olaj formájában. Az NMR-spektrum szerint az anyag tartalmaz egy fő szennyezőt, de további tisztítás nélkül használjuk fel. n = -5,4. (c=0,8, metil-alkohol). Vékonyrétegkrotográfia: szilikagélen, 10% metil-alkoholt és 10 26. példa cn [lS-/la,20(Z),30,4a/J-7- £ 3-[/(/(/fenil-tio/-acetil> -amino/-acetil-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il}-5-hepténsav előállítása A. (fenil-tjo)-acetil-etilészter előállítása A cím szerinti etilésztert 15 millimól tio-fenoxi-ecetsavból és glicin. HC1 etilészteréből állítjuk elő 55 karbonil-diimidazol alkalmazásával, az 56. példa A. lépésében leírt módon, 2,95 g (78%) szilárd anyagot kapunk. B. (fenil-tio)-acetil-glicin előállítása Az A. lépésben kapott észtert vizes nátrium-hidr- 60 B. 3-(4-hidroxi-fenil)-propanoil-glicin előállítása Az A. lépésben kapott nyers etilésztert vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk a 25. példa B. lépésében leírt módon, így 1,37 g fehér szilárd anyagot kapunk. Az anyagot etil-acetátból és metil-alkonolból átkristályosítjuk, így 0,98 g (29% a kiindulási savra számítva) cím szerinti szilárd anyagot kapunk. C. [lS-/la,2ß(ZV3j3,4a/]-7- L3-[/(/(3-/4-hidroxi-fenil/-l-oxo-propil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7- -oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-il} -5-hepténsav-metilészter előállítása Az 1. példa C. lépésében kapott királis amin 401 10
