196779. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-oxabiciklo-heptán-szubsztituált diamidok, prosztaglandin-analógjaik és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rafia: szílikagélen, 10 metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal Rf = 0,42. [o]q = -10,1° (c=l ,63, metil-alkohol). 15. példa [l S-/1 /3,'2a(5Z),3a,4/3/]-7- t 3-[l/(/(l-oxo-heptil> -amino-acetil)-amino/-metill-7-oxabiciklo[2.2.1]hepi-2-il$ 5-hepténsav-metilészter előállítása A. 2-(liaptanoil-aniino)-ecetsav előállítása 1,5 g (20 milliinól) glicint 22 millimól heptanoil-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 5. példában leírt módon. A nyersterméket 30 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 2,71 g (72%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynak olvadáspontja 98—100 °C. B. [lS-/l/J,2a(5Z),3a.4j3/]-7- í 3-[/(/(l-oxo-heptil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása 1 millimól A. lépésben kapott vegyületet 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1, példa C. lépése szerint előállított királis aminnal reagáltatunk az 5. példa B. lépésében leírt módon. A nyersterméket 25 g szílikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 2% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk, így 270 mg (62%) cím szerinti észtert kapunk olaj alakjában. Vékonyrétegkromatográfia: szílikagélen, 5% metil-alkoholt tartalmazó etil-acetáttal futtatva, vanillinnal Rf = 0,45. 16. példa [1S-/1/3>(5Z),3a,4/3/]-7- D-[/(/( 1 -oxo-hepti!>amlno/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ilj -5-hepténsav előállítása A 15. példa szerinti megilészter 265 mg-ját (0,607 millimól) lítium-hidroxiddal hidrolizáljuk víz és tetrahidrofurán elegyében a 6. példában leírt módon. A nyers kristályos terméket 4 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 204 mg (80%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 114—116 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szílikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal Rf = = 0,40. 1 Hd = -6,6° (c = 1,15, metil-alkohol). 17. példa [I S-/l/3,2a(5Z),3a,43/]-7- 3-[/(l-oxo-3-/(l-oxo•pentil)-amino-propil)-amino-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept-2-i! j -5-hepténsav-metilészter előállítása A. 3-(pentanoil-amino>propionsav előállítása 20 millimól /3-alanint 22 millimól valeril-kloriddal reagáltatunk 40 millimól nátrium-hidroxid jelenlétében víz és éter elegyében, az 5. példában leírt módon. A 2,75 g (79%) kristályos nyersterméket átkristályosítjuk 150 ml izopropil-éter és 10 ml etil-acetát elegyéből, így J,51 g (44%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 73-76 °C. B. [ 1S-/1/3,2o(5Z).3a4/3/]-7-1 3-[/( 1 -oxo-3-/( 1 -oxo-pentil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2.2.1 Jhept -2-i i }-5 -hepténsav-metilészter előállítása 1 millimól A. lépésben előállított savat 1 millimól karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól az 1. példa C. lépése szerint előállított [IS-/l3,2(5Z),3,43/]-7-/3- -(amino-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-il/-5-hepténsav-inetilészterrel reagáltatunk. A nyersterméket 25 g szílikagélen (Baker gyártmány pillanatkromatográfiához) kromatografáljuk és 5-10% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel eluáljuk, így 304 mg (72%) cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Vékonyrétegkromatográfia: szílikagélen, 10% metil-alkoholt tartalmazó dietil-éterrel futtatva, vaníliáméi Rf = 0,47. 18. példa [lS-/l/3,2a(5Z),3a,4/3/)-7- { 3-[/(l-oxo-3-/(l-oxo-pentil)-amino/-propil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo-[2.2.1]hept-2-ilj 5-hepténsav-metilészter előállítása 301 mg (0,71 millimól) 17. példa szerinti metilésztert lítium-hidroxiddal hidrolizálunk tetrahidrofurán és víz elegyében a 6. példában leírt módon, így 249 mg fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot átkrisrályosítjuk körülbelül 4 ml etil-acetátból, így 218 mg (75%) cím szerinti savat kapunk, amelynek olvadáspontja 113 115 °C. Vékonyrétegkromatográfia: szílikagélen, 10%< metil-alkoholt tartalmazó diklór-metánnal futtatva, vanillinnal R<- = 0,28. Ní> = -8,4° (c = 1,0, metil-alkohol). 19. példa [lS-/l/3.2a(5Z),3a,4/3/]-7- i 3-[/(/(4-fenil-benzoil)-amino/-acetil)-amino/-metil]-7-oxabiciklo[2,2,ljhept-2-il3-5-beptánsav-metilészter előállítása A. ' 2-/(4-fenil-benzoil)-amino/-ecetsav előállítása 5. millimól glicint körülbelül 5 millimól 4-bifenil-karbonil-kloriddal reagáltatunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat, 21 ml éter és 2 ml tetrahidrofurán jelenlétében az 5. példában leírt eljárást követve. A termék túlnyomó része szilárd anyagként kicsapódik a vizes réteg megsavanyításakor a feldolgozás során. Ügy találtuk, hogy a termék teljesen oldódik körülbelül 35 ml metil-ciapidban, az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására. 0,81 g (63%) kristályos sav rakódik le hűtés hatására, olvadáspontja 207-218 °C (bomlik). B. [IS-/1 |3,2a(6Z),3ot,4/3/]-7-{3-[/(/(4-fenil-benzoil> -amino/-acetil)-amino/-metil]-7 -oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-iI}5-hepténsav-metilészter előállítása A. 2-/(4-fenil-benzoil)-amino/-ecetsav előállítása 5 millimól glicint körülbelül 5 millimól 4-bifenil-kaibonil-kloriddal reagáltatunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxid oldat, 21 ml éter és 2 ml tetrahidrofurán jelenlétében az 5. példában leírt eljárást követve. A termék túlnyomó része szilárd anyagként kicsapódik a vjzes réteg megsavanyításakor a feldolgozás során. Úgy találtuk, hogy a termék teljesen oldhatatlan kloroformban és etil-acetátban. Nagyrészt feloldódik körülbelül 35 ml metil-cianidban, az oldatot szűrjük az oldhatatlan anyag eltávolítására. 0,81 g (63%) kristályos sav rakódik le hűtés hatására, olvadáspontja 207-218 °C (bomlik). B. [lS-/l/3,2a(5Z),3a,4/3/]-7-{3-[/(/(4-fenil-benzoil> •amino/-ace til)-amlno/-met il ]-7 -oxabiciklof 2,2,1 ]hept-2-il}-5-hepténsav-metilészter előállítása Az A. lépésben kapott sav 1 millimólját 1 millimóí karbonil-diimidazollal, majd 1 millimól [1S-/ 1/3,2a(5Z),3a ,4/3 / ]-7 -/3-(amino-met il-7-oxab iciklo-196.779 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
