196776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Az aorta-darabokat 1 órán át hagyjuk a Krebs-féle bikarbonát-oldatban stabilizálódni, majd az aorta-darabokra ráadott terhelést 2 g-ra csökkentjük. Ezután félórát várunk, majd a preparátumokat néhányszor 10 percig olyan Krebs-féle bikarbonát-oldatban inkubáljuk, amelyek nem tartalmaznak kalciumot, viszont 200 íimól koncentrációban etilén-diamin-tetraecetsavat és 1 fi mól koncentrációban propranololt tartalmaznak. Ezután ezt az oldatot depolarizáló hatású (káliumban gazdag) Krebs-féle oldattal helyettesítjük, ez az oldat szintén nem tartalmaz kalciumot, viszont 1 /amól) koncentrációban propranolol van benne. 5 perc múlva ehhez az oldathoz hozzáadunk 1 mmól kalciumot, és hagyjuk a rendszert félórán át stabilizálódni, ezalatt a preparátumok egy állandó összehúzódási értékre állnak be. Ezután az egyes preparátumokhoz félóránként (általában ennyi idő szükséges egy állandó összehúzódási érték beállásához) hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületek kumulatív (összegezett) dózisát, mindaddig, míg az 1 mmól kalcium hatására létrejött összehúzódás teljesen meg nem szűnik, vagy pedig az adott vcgyület 30 lumójos maximális koncentrációjáig. A kísérlet végén az egyes preparátumok lehetséges legnagyobb mértékű elernyedésének kiváltása céljából a fürdőkhöz hozzáadunk 300 /./.mól papaverint. A kezdeti (1 mmól kalcium-klorid hozzáadása útján kiváltott) összehúzódás és az értágító hatású vegyúletek különböző kumulatív koncentrációinak hatására beálló összehúzódás abszolút értékeit (grammokban kifejezve) az egyes preparátumokra úgy kapjuk meg, hogy a mért értékekből levonjuk a kísérlet végén alkalmazott 300 /uniói papaverin beadása után félórával megfigyelt, minimális összehúzódások értékét. A vizsgált vegyúletek minden dózisára, és minden preparátumra kiszámítjuk az összehúzódásnak az 1 mmól kalciummal kiváltott összehúzódásra vonatkoztatott %-os csökkenését és az elernyedésre jellemző ezen egyedi %-értékeket átlagoljuk, és kiszámítjuk az átlag standard hibáját. Az így kapott átlagértékeket (amelyeket az átlag közepes hibájának inverzével súlyozzuk) egy szigmoid-görbét leíró metematikai modellel analizáljuk. Ezután kiszámítjuk a vizsgált vegyületeknek azt a molási koncentrációját, amely a kalciummal kiváltott összehúzódást annak 50%-ára csökkenti (CEjo), valamint ennek negatív logaritmusát (PCE5Ű). A találmány szerinti vegyúletek PCE50-értéke az 5,8-6 tartományba esik. A vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeket mindazon betegségek kezelésére használhatjuk, ahol kalcium-antagonistákat alkalmazhatunk. Ilyenek például a mellkasi angina, a szupraventrikuláris eredetű szív-ritmuszavar, a kórosan magas vérnyomás, és a szívizom megbetegedései. Alkalmazhatjuk továbbá e vegyületeket infarktus veszélyének kitett, vagy infarktuson már átesett betegek szívizmának védelmére, a szív megállása esetén, az agyi erek károsodása, továbbá mániás zavarok és migrén esetében. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk bármely, orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható, alkalmas gyógy szerformában, bármely alkalmas töltőanyag kíséretében, például tabletták, zselatinból vagy más anyagból készült kapszulák, továbbá orálisan vagy injekciós úton adagolt oldatok formájában, A találmány szerinti vegyúletek napi orális dózisa 10 mg és 400 mg között, míg a napi parenterális dózis 1 mg és 50 mg között lehet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képlctű, ahol R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy pedig Rí és Rj- együttes jelentése tetrametiléncsoport vagy pentameüléncsoport, vegyúletek, ezek tiszta optikai izometjei, tiszta diaszlereoizomerjei, vagy mindezen formák keverékei, továbbá a gyógyászatiig elfogadható savakkal képzett savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy valamely (II) általános képletű benzitiazepinon-származékot nátrium-hidriddel kezelünk, majd a kapott vegyületet egy (IV) általános képletű, ahol Z jelentése klóratom vagy toziloxicsoport, glicid-származékkal reagáltatjuk, ezután a kapott vegyületet egy HNR, R2 általános képletű, ahol Rt és R2 jelentése a fenti, aminnal reagáltatjuk, és végül az így előállított (III) általános képletű vegyületet egy RCOX általános képletű, ahol R jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, savhalogeniddcl acilezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, Rí és R2 jelentése egyaránt metilcsoport, azzal jellemezve, hogy NHR! R2 általános képletű aminként, illetőleg RCOX általános képletű savhalogenidként, R, Rí és R2 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-{3-dimetilamino-2R-acetiIoxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4- -on előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként (+)-cisz-2S,- 3S ,-2-(4-meto.xi-fenil)-3 -hidroxi-2,3 -dihidro-5 H-1,5 - -benzotiazepin-4-ont, és (IV) általános képletű glicid-származékként (+)-S-epiklórhidrint vagy (-)-R-glicid-tozilátot használunk. 4. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű, ahol R, Rí és Rj jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal, töltőanyagokkal és egyéb segédanyagokkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel a megfelelő gyógyszerformákká alakítunk. 3 db rajz 196.776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
