196776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (1) általános képletben R jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és R, és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, vagy' pedig R, és R2 együttes jelentése tetrametiléncsoport vagy pentametiléncsoport. Az (I) általános képletű vegyiiletekben több királis centrum van, és így e vegyületek a tiszta enantiomerek, tiszta diasztereoizomerek és ezek keverékei formájában lehetnek. A különböző optikai izomerek előállítására szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. Az (I) általános képletű vegyületek lehetnek szabad bázis formájában, vagy savakkal képzett savaddiciós sóik formájában. A találmány oltalmi köre kiterjed mindezen különféle formák előállítására. A találmány értelmében az (1) általános képletű vegyületeket az !. reakcióvázlattal szemléltetett módon állítjuk elő. Eszerint először valamely (II) általános képletű benzotiazepinon-származékot valamely oldószerben, például dimetilszulfoxidban nátrium-hidriddel kezelünk, majd a kapott vegyületet ugyanabban a lombikban először epiklórhidrirmei [2,3-epoxi-propil-kIoriddal, (IV) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése klóratom], vagy glicid-toziláttal [p-toluol-szu]fonsav-(2,3-cpoxi-propi])-észterrel, (IV) általános képletű vegyület, ahol Z jelentése toziloxicsoport], majd az így kapott terméket egy HNRjR^ általános képletű, ahol R, és R2 jelentése a fenti, aminnal reagáltatjuk. Ha racém (II) általános képletű vegyületből és racém glicid-származékból (tehát epiklórhidrinből vagy glicid-tozilátból) indulunk ki, akkor az így kapott (III) általános képletű köztitermék két diasztereoizomer, az A- és B-diasztereoizomer keveréke. A két diasztereoizomer keverékéből a tiszta diasztereoizomereket frakcionált kristályosítás útján különíthetjük el. Nyilvánvaló, hogy előállíthatjuk a (III) általános képletű köztiterméket egyetlen tiszta diasztereoizomer, vagy egyetlen tiszta enantiomer formájában, ha kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyület és/vagy a glicid-származék tiszta enantionrerjét használjuk. Az eljárás utolsó lépése egy acilezési reakció, amelyet egy RCOX általános képletű, ahol R jelentése a fenti, és X hclentése halogénatom, savhalogeniddel végzünk, mégpedig valamely oldószerben, például diklór-metánban, a felszabaduló sósav megkötése céljából valamely bázis, például piridin vagy 4-dimetilamino-piridin jelenlétében. A 2. rcakcióvázlat a jelen találmány szerinti előnyös vegyület. a (+)-cisz-2S,3S-2-(4-metoxi-fenil)-3- -acetiloxi-5-(3dimetilamino-2R-acetiloxi-propiI)-2,3- -dihidro-511-1,5-benzotiazepin4-on sztereospecifikus előállítását szemlélteti. A 2. reakcióvázlatban szereplő, (la), (Ha), (lila) és (Illb) általános képletek az (I), (II) és (III) általános képleteknek felelnek meg, ahol R, R2 és R2 jelentése egyaránt metilcsoport. A 2. reakcióvázlattal szemléltetjük továbbá az eprás utolsó lépésének, az acilezésnek egy olyan változatát, ahol az acetilezést ecetsav-anhidrid és ecetsav segítségével végezzük. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A kapott termékek szerkezetét mikroanalízissel, infravörös és NMR-spektrumaikkal igazoltuk. 1. példa Egy 500 ml térfogatú lombikba semleges gáz atmoszférában bemérünk 150 ml dimetilszulfoxidot és 3 g (0,062 mól) 509Í-os nátrium-hidridet. Az elegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 °C hőmérsékletre visszahűtve hozzáadjuk 18,7 g (0,062 mól) (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro-5H-1,5-benzodiazepin-4-on 60 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát. Ezután az elegyet 1 órán át 30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 19,6 ml (0,248 mól) epiklórhidrint. Ezután az elegyet 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 41 g dimetilamint, és a reakcióelegyet 3 óráftát 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a nyers réakcióelegyet jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel alaposan kimossuk. Ezután a kapott szilárd anyagot feloldjuk diklór-metánban, az oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztíllálása után 17,5 g nyersterméket kapunk, amelyet dietil-éteres sósav-oldattal és etanollal kezelünk. Ily módon 9,7 g terméket kapunk, amely a disztereoizomerek keveréke. E keverék többször átkristályosítása útján tisztán előállíthatjuk az alábbi vegyület egyik vagy másik tiszta diszatereoízomeijét: (±)-cisz-2-(4-metoxi-feniI)-3-hidroxi-5-(3-dimetil-amino-2-hidroxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-lűdrokIorid, A-diaszteroizonrer, op.: 213—217 °C, B-diasztereoizomer, op.: 194—195 °C. 4,02 g (0,01 mól) diasztereoizomer-keveréket feloldunk 150 ml diklór-metán és 15 ml piridin elegyében. Az elegyet jeges vízzel lehűtjük, és hozzáadunk 3 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolos sósav-oldattal keverjük. Kristályosítás útján a diasztereoizomerek keveréke formájában 3,94 g (±)-cisz-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetiloxi-5-(3-dimeti!amino-2-acetiloxi-propil)-2,3-dihidro-5H-l ,5-benzotiazepin-4-on-hidroldoridot kapunk, op.: 232 °C, 0,8 g (1,82 mmól) B-diasztereoizomert feloldunk 40 ml diklór-metán és 3 ml piridin elegy ében, és az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,6 ml acetil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket feloldjuk diklór-metánban, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd megszárítjuk, és az oldószert le desztilláljuk. A maradékot etanolos sósav-oldattal kezeljük. Ily módon kvantitatív hozammal a (±)-cisz-2- -(4-metoxi-feniI)-3-acetiloxi-5-(3-dimetilamino-2-ace-196.776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
