196775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a famotidin egy új, morfológiailag egységes módosulatának és az azt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
1 2 196.7 ^5 Max. Onset Entalpia 172,7 171,0 159,2 172,2 170,8 159,0 166,6 165,4 138,6 164,3 163,3 132,9 160,3 159,6 113,1 Röntgen-pordiffrakcjós adatai A méréseket Perkin-Elmer berendezésen végeztük Nj áramban. Az előre megállapított felfűtési sebességgel felvett DSC-görbéken a maximum helyét a görbe emelkedő szakaszának inflekciós pontjába húzott érintőnek és az alapvonalnak a metszéspontját (az onset-et), illetve a görbe alatti területből az olvadási entalpia értékét határoztuk meg. A feltüntetett adatok dimenziója a Max. ill. az Onset oszlopokban °C, az Entalpia oszlopben: J/g. Felfűtési sebesség 10 °C/perc 5 °C/perc 1 °C/perc 112 °C/perc 1/4 °C/perc A bemutatásra kerülő adatokat Philips-berendezésen mértük és azok rétegtávolságokat jelölnek, dimenziójuk Á(angström) 8,23,6,09, 5,13, 4,78, 4,44, 4,30(bázis), 4,24, 3,79, 3.43.2.790 és 2,675 Az ismertetett jellemzőkön kivül ki kell emelnünk azt, hogy az eddig ismert Famotidin-(morfológiai )-keverékhez viszonyítva az eljárásunkkal előállított Famotidin-A, lényegesen előnyösebb sajátságokkal rendelkezik. így a Famotidin-A nem mutat boltozódási hajlamot, illetve gyakorlatilag elhanyagolható mértékű az elektrosztatikus töltődése. Ennek következménye az is, hogy a morfológiailag egységes A-módosulatnak reprodukálható legördülési szöge van, mely — méréseink szerint — 41—42”. A fenti előnyös tulajdonságok, a nagyobb térfogatsúly, biztosítják a termék kiváló kapszulázhatóságát. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be. A példák egy az A módosulat gyógyszertechnológiai formulálását mutatja be: 1. példa Famotidin-A előállítása 10 g tetszőleges morfológiai összetételű Famotidint (a továbbiakban Famotidint) rövid forralással oldunk 100 ml vízben. A kapott oldatot 100 °C-ról 20 °C-ra 3 óra alatt hagyjuk lehűlni. 15-20 °C-on történő fél órai kevertetést követően a kivált monoklin hasábocskák formájában megjelenő kristályos terméket kiszűrjük, szárítjuk. Kitermelés 9,4 g (94%). Op.167-169°C. A kapott termék további Fizikai-kémiai jellemzői: DSC: 167 °C (l°C/perc felfűtési sebességnél) Legjellemzőbb infravörös elnyelési sávok: 3452, 3408,3240, 1670, 1647,1549, 1138, 100^984, 906, 611 és 546 cm'1. Porfelvételi röntgendiffrakcíós adatok (rétegtávolságok A-ban): 8,23, 6,09, 5,13,4,78, 4,44,4,30(bázis), 4.24.3.79.3.43.2.790 és 2,675. 2 2. példa Famotidin-A előállítása 10 g Famotidint kevertetés közben forralással oldunk 70 ml 50%-os vizes metanolban. A kapott 78 °C-os oldatot derítjük, élesre szűrjük és 3 óra alatt szobahőmérsékletre hűtjük, majd fél órán át utánkevertetjük 20 °C-on. így 8,4 g mikrokristályos Famotidin A-t kapunk, melynek olvadáspontja 167-169 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 3. példa Famotidin-A előállítása 10 g Famotidint kevertetés közben forrón oldunk 50 ml 50%-os vizes etilalkoholban. A kapott oldatot 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd további 1 órán át kevertetjük. Szűrve és szárítva 9,5 g Famotidin A-t kapunk (95%), melynek olvadáspontja: 167-169 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 4. példa Famotidin-A előállítása 10 g Famotidint feloldunk 60 ml 50%-os vizes izopropanolban rövid forralással. A kapott oldatot 3 órán át hagyjuk egyenletesen lehűlni. A kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk. A termék súlya 9,4 g (94%). Op.167 -169°C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 5. példa Famotidin-A előállítása (üzemi léptékben) 1000 1-es készülékben 70 kg Famotidinből, 427,5 kg ionmentes vízből és 124 kg(I57,5 1) etilalkoholból forralva és keverve oldatot készítünk. A kapott 80 °C- os oldatot lassan, 5 -6 óra alatt keverés közben 20 °C- ra hűtjük. 15-20 ”C-on történő 1 órás utánkevertetést, centrifugálást, majd szárítást követően 67 kg mikrokristályos Famotidin A-t kapunk, melynek olvadáspontja 167-170 °C. További fizikai mutatói megegyeznek az 1. példában leírtakkal. 6. példa Famotidin-A-tartalmú tabletta előállítása Bemérések: Famotidin-A módosulat 10,0g hidrofil kolloidális kovasav 1,0 g magnézium-sztearát 2,0 g poli-vinil-pirrolidon 4,0 g karboxi-metil-keményítö 6,0 g talkum 6,0 g keményítő 61,0g tejcukor 100,0 g A fenit anyagok összemérése révén kapott 200 g tömegű keverékhez 40 ml vizet adunk és gyúrógép segítségével homogenizáljuk. Ezt követően a masszából megfelelő tablettázógép segítségével 1000 db tablettát készítünk, melyeknek kiszáradás utáni egyedi tömege 200 mg, tablettánként hatóanyagtartalma 10 mg Famotidin-A. 7. példa Famotidin-A-tartalmú kapszula előállítása Bemérések: Famotidin-A 40,0 g hidrofil kolloidális kovasav 0,5 g magnézium-sztearát i,og talkum 3,0 g poli-vinil-pirrolidon 3,0 g tejcukor 20,5 g keményítő 16,0 g mikroszemcsés cellulóz 16,0 g 3
