196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
2 1 alkoxi-karbonil-oxi-cső port, pl. terc-butoxi-karbonil-oxi-esoport, vagy adott esetben szubsztituált benziloxi-karbonil-oxi-csoport, pl. benzil-oxi-karbonil-oxi-csoport. X7 mint adott esetben észterezett, amidéit vagy anhidridált karboxilcsoport a (XI) általános képleta vegyületekben például szabad karboxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csőport, vagy egy, adott esetben szubsztituált fenollal észterezett karboxilcsoport, így fenoxi-, 4-nitro-fenoxi-, vagy 2,4-dinitro-fenoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy aktivált karbamoilcsoport, mint az 1 -ímidazolil-, ill. l-(2,5-dimetil-imidazolil)-karbonil-csoport, vagy egy hidrogén-halogeniddel anhidrizált karboxilcsoport, így egy halogén-karbonilcsoport, pl. Hal-C(=0> általános képletü csoport, ahol Hal klór-, brómvagy jódatomot mindenekelőtt klóratomot jelent. (XI) általános képletű kiindulási anyagokként különösen azok jönnek számításba, amelyeknél az X7 karboxilcsoport a fémsó, pl. káliumsó alakjában van, vagy a (Xlb) általános képletű vegyületek. Védett alakban levő 5-tetrazolil-csoportok például az.adott esetben az arilrészben szubsztituált l-(a-aralkil)-tetrazolil(5)-csoportok, így az 1-benal-tetrazolil(5)-csoport vagy az l-(p-metoxi-fenil)-tetrazolil(5)-csoport. Egy Xs csoport a (Xll) általános képletű vegyületekben például az -NH-C(=0>R’a képletű csoport, ahol R j jelentése 1-helyzetben 4-metoxi-benzil•csoporttal védett 5-tetrazolilcsoport. A találmány szerinti reakciókat, valamint új kiindulási anyagok, ill. köztitermékek előállítását ismert kiindulási anyagok, ill. köztitermékek reakcióival és előállításával analóg módon hajtjuk végre. Ezen túlmenően, ha a továbbiakban nincs is kifejezetten megemlítve, a mindenkor szokásos segédanyagokat, így katalizátorokat, kondenzáló-, valamint szolvolizáló szereket és/vagy oldószereket, ill. hígítóanyagokat és reakciókörülményeket, így hőmérséklet és nyomás-viszonyokat, valamint adott esetben védőgázt alkalmazunk. Az X4 csoportok átalakítását hidroxScsoporttá az a) eljárás szerint a szokásos módon végezzük, például egy (XIX) általános képletű komplex fémhalogeniddel való kezeléssel - ahol M egy n-értékű, koordinative telítetlen fémkationt jelent, amely az elemek periódusos rendszerének 11a, 11b, Illa, 111b, ÍVb, Va, vagy VlIIb csoportjába tartozik, pl. magnézium-, cink??-, bór'*1-, alumínium*”-, gallium***-, ónltitán*’-, antimonV.< vagy vas"*-, ill. vas”-iont jelent, és V egy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatomot, így fluor- vagy klóratomot jelent - pl. alumínium-trikloriddal végzett kezeléssel. Előnyösen mindig egy oldószer vagy hígítószer, ill. egy oldásközvetítö jelenlétében dolgozunk, hűtés vagy melegítés közben, pl. kb. 0-120 °C hőmérséklettartományban és/vagy inertgáz-atmoszférában. így éterezett hidroxilcsoportokat pl. bór-tribrorrtíddal vagy alumínium-kloriddal való kezeléssel hidroxilcsoporttá hasítunk. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat pi. úgy állítjuk elő, hogy a (XV11I) és a (Vili) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk egymással, ahol az Xj és X# szubsztituensek egyike adott esetben fémsó alakjában levő hidroxilcsoport és a másika egy w-helyzetben reakcióképesen észterezett hidroxilcsoporttal szubsztituált hidroxi-alkoxi-csoport, pl. (i) általános képletű csoport, amelyben X reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot, pl. halogénatomot jelent, vagy egy olyan (VI) általános képletű vegyület előállítására, amelyben X4 éterezett hidroxilcsoport, egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet - kíméletes reakciókörülmények között, pl. -10 és +10 °C között, vagy egy enyhén ható Lewis-sav alkalmazásával, pl. dnk-kloriddal vagy gallium-kloriddal, - egy (IV) általános képletű vegyülettel [X2= halogén-karbonil-csoport vagy -0-C(=0>Rj] reagáltatunk. A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint szokásos módon reagáltatjuk olyan kiindulási anyagokból kiindulva, ahol Xä, ill. X« egyike egy cu-helyzetben reakcióképesen észterezett hidroxilcsoporttal szubsztituált hidroxi-alkoxi-csoportot jelent; például egy bázisos kondenzálószer jelenlétében, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidja, vagy karbonátja, például nátrium-, vagy kálium-hidroxid, kálium-karbonát, vagy kaldum-karbonát jelenlétében, előnyösen egy rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy amil-alkoholban, di(rövidszénláncú alkil)-ketonban, pl. acetonban vagy dietil-ketonban, vagy N,N-di(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkénsav)-amidban, vagy N-(rövidszénláncú alkil)-(rövidszénláncú alkánsavjhlaktámban, pl. dimetil-formamidban vagy N-metil-pirrolidinonban. A (VII) általános képletű kiindulási anyagokat pl. úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - egy Lewis sav, pl. alumínium-klorid, vagy dnk-klorid jelenlétében - egy olyan (IV) általános képletű vegyülettel - ahol X2 jelentése halogén-karbonil-csoport, vagy -O-C(=0)-Ri általános képletű csoport — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (Vll) általános képletű vegyületben, ahol Xs hidroxilcsoportot jelent, az Ri-C(=0)-csoporthoz p-helyzetben levő hidroxilcsoportot egy dihalogén•alkanollal, egy halogénatommal szubsztituált hidroxi-alkoxi-csoporttá alakítjuk át. A (Vili) általános képletű vegyületeket például úgy nyerhetjük, hogy egy (XX) általános képletű vegyületben a nitrocsoportot aminocso porttá redukáljuk, pl. hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében, és a (XXI) általános képletű vegyületet egy bázis, pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy (Xlb) általános képletű vegyülettel - ahol Hal jelentése halogénatom - reagáltajuk, és kívánt esetben a kapott (Vili) általános képletű vegyületben, melyben X6 hidroxilcsoportot jelent, a hidroxilcsoportot egy dihalogén-alkanollal reagáltatva — egy halogénatommal szubsztituált hidroxi-alkoxi-cso porttá alakítjuk át. Az Xs, ill. Xí hidroxilcsoportok átalakítását egy reakdóképesen észterezett hidroxilcsoporttal szub- Sztituált hidroxi-alkoxi-csoporttá lépésenként is elvégezhetjük. , Egy (IX) általános képletű vegyület alk -csoportjának a c) eljárás szerinti hidrolízisét szokásos módon végezhetjük - kiindulva az olyan (IX) általános képletű vegyületekből, ahol -alk’ egy, az előzőekben említett éterezett vagy észterezett hidroxilcsoporttal szubsztituált alk csoportot jelent, szolvolizissel. A hidroxilcsoport szolvolitikus felszabadítását az említett éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportokból, így egy szilil-oxi-csoportból, rövidszénláncú 196.770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
