196770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tatrazol-5-karboxamid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszekészítmények előállítására
1 2 196.770 ■oldattal megsavanyítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban Műk. Éterből végzett kristályosítás után a 6 °C olvadáspontú 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi•2-propiI-fenoxi) -2-hidroxi-propÜoxi]-4-bróm-6-metil-nitro-benzolt kapjuk. 23,3 g 3-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2- -hidroxl-propiloxi]-4-bróm-6-metil-nitro-benzol 240 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát összekeverjük 2,0 r Raney-Nickellel és szobahőmérsékleten hidrogéhezzuk. A katalizátort kiszűijük és tetrahidrofuránnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban be pároljuk,, éterrel elegyítjük és a kivált kristályokat leszűrjük. így a 78-80 °C olvadáspontű 3-[3<4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propiloxi]-4- -bróm-6-metil-anilint kapjuk. Az összes szilárd alkotórészt először egy 0,25 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A mannitot és a laktózt & összekeverjük,: zselatin-oldat hozzáadása közben .granuláljuk, egy 2 nfm lyukbőségű szitán átengedjük, 50 °C-on szárítjuk és ismét áteresztjük egy szitán, melynek lyukbősége 1,7 mm. A hatóanyagot, glicint és a szaccharint gondosan összekeverjük, a mannitot, 10 a laktóz-granulátumot, a sztearinsavat és a talkumot hozzáadjuk, az egészet alaposan összekeverjük és mindkét oldalon konkáv, kb. 10 mm átmérőjű, a felső felén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Analóg módon lehet előállítani olyan tablettákat, 15 melyek 30 mg, az 1-8. példában leírt más (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. 11. példa 9. példa Tablettákat, melyek 25 mg hatóanyagot, pl. az N- i 3-{3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil 3 -1 H-tetrazol-5-•karboxamidot tartalmaznak, a következőképpen állíthatunk elő: Alkotórészek (1000 tablettára) Hatóanyag 25,0 g Laktóz 100,7 g Búzakeményítő 7,5 g Polietilén-glikol 6000 5,0 g Talkum 5,0 g Magnézium-sztearát l,8g Demineralizált víz qj. Előállítás: Az összes szilárd alkotórészt először egy 6 mm-es lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk 100 ml vízben lévő polietilén-glikol forrásban lévő oldatához és az elegyet - ha szükséges, víz hozzáadásával - granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és mindkét oldalán konkáv, kb. 6 mm átmérőjű tablettákká préseljük. Analóg módon lehet előállítani olyan tablettákat, melyek 25 mg, az 1-8. példában megnevezett, más (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. 100 mg hatóanyagot, pl. N-{3-[3-(4-acetil-3-hidr- 20 oxi-2-propil-fenoxi)- 2-hídroxi-propil-oxi]-4-bróm-6- -metil-fenil} -1 H-tetrazol-5-karboxamid-trietanol-ammónium-sót tartalmazó tablettákat a következőkép pen állítunk elő: összetétel (1000 tablettára) oc Hatóanyag 100,0g Laktóz 248,5 g Kukoricakeményítő 17,5 g Polietilén-glikol 6000 5,0 g Talkum 15,0g Magnézium-sztearát 4,0 g 30 Demineralizált víz q.s. Előállítás A szilárd alkotórészeket előbb egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Utána a hatóanyagot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot és a keményítő felét alaposan összekeverjük, a keményítő másik felét 35 65 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót a polietilén-glikol 260 ml vízzel készített forrásban lévő oldatához adjuk. A kapott csirizt a poralakú anyagokhoz adjuk, az egészet összekeverjük és granuláljuk, ha szükséges, víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjjelen át 35 °C-on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukbőségű 40 szitán áthajtjuk és mindkét oldalán konkáv, kb. 10 mm átmérőjű, a felső felén osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. Analóg módon lehet előállítani olyan tablettákat, melyek 100 mg az 1—8. példákban megnevezett, 45 más (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak. 10. példa 12. példa Rágótabletták, melyek 30 mg hatóanyagot, pl. az N- [ 3-[ 3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxí-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenil j -1 H-tetrazol-5-karboxamid trietanol-ammónium-sóját tartalmazzák, a következőképpen állítunk elő: összetétetel (1000 tablettára): Hatóanyag Mannit Laktóz Talkum Glicin Sztearinsav Szaccharin 5% Zselatin-oldat Előállítás: 30.0 g 267,0 g 179,5 g 20.0 g 12,5 g 10.0 g l,0g q.s. 50 55 60 Egy hajtóanyagot tartalmazó, szilárd aeroszolt képező inhalációs szuszpenziót, mely 0,1 súly% N-(3- -[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-oxi]-4-bróm-6-metil-fenilj-lH-tetrazol-5-karboxamid-hatóanyagot tartalmaz, a következőképpen állítunk elő: összetétel: Hatóanyag, mikronizált „Szorbitán-trioleát” A hajtóanyag (triklór-trifluor-etán) B hajtóanyag (Egy 15 rész diklór-difluor■metánból és 80 rész szim-diklór-tetrafluor-etánból álló keverék) 0,1 súly% 0,5 súly% 4,4 súly% q-»-11
